Właściwości farmakodynamiczne cynakalcetu

Cynakalcet jest lekiem należącym do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej preparaty wpływające na równowagę wapniową, klasyfikowanym jako „inne leki przeciwprzytarczycowe” (kod ATC: H05BX01). Produkt leczniczy Cinacalcet Aristo dostępny jest w postaci tabletek powlekanych o trzech mocach: 30 mg, 60 mg lub 90 mg cynakalcetu (w postaci chlorowodorku).¹

Mechanizm działania

Cynakalcet działa jako lek kalcymimetyczny, którego głównym mechanizmem działania jest bezpośrednie zmniejszanie stężenia parathormonu (PTH) poprzez podwyższanie wrażliwości receptorów wapniowych na wapń pozakomórkowy. Receptory wykrywające wapń, zlokalizowane na powierzchni głównych komórek gruczołu przytarczycznego, stanowią podstawowy element regulujący wydzielanie PTH. Redukcja stężenia PTH prowadzi do wtórnego zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy.²

Istotną cechą farmakodynamiczną cynakalcetu jest korelacja między zmniejszeniem stężenia PTH a stężeniem substancji czynnej w organizmie. Po osiągnięciu stanu równowagi farmakodynamicznej stężenie wapnia w surowicy utrzymuje się na stabilnym poziomie w okresach pomiędzy dawkami leku.³

Skuteczność kliniczna

Wtórna nadczynność przytarczyc u dorosłych

Skuteczność cynakalcetu w leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc (HPT) została potwierdzona w trzech 6-miesięcznych, randomizowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem podwójnie ślepej próby kontrolowanych placebo. Badania obejmowały 1136 pacjentów dializowanych z powodu schyłkowej niewydolności nerek i współistniejącej niewyrównanej wtórnej nadczynności przytarczyc. Badana populacja była reprezentatywna dla pacjentów dializowanych z wtórną HPT, ze średnim początkowym stężeniem iPTH wynoszącym 733 pg/ml (77,8 pmol/l) w grupie leczonej cynakalcetem i 683 pg/ml (72,4 pmol/l) w grupie otrzymującej placebo. Przed rozpoczęciem badania 66% pacjentów otrzymywało witaminę D, a ponad 90% przyjmowało preparaty wiążące fosforany.^{90% otrzymywało preparaty wiążące fosforany.”>4}

W porównaniu z grupą placebo, pacjenci leczeni cynakalcetem wykazali znaczące zmniejszenie stężenia iPTH, iloczynu Ca x P oraz stężeń wapnia i fosforu. Wyniki były spójne we wszystkich trzech badaniach. W każdym z badań, pierwszorzędowy punkt końcowy (liczba pacjentów z iPTH ≤250 pg/ml (≤26,5 pmol/l)) został osiągnięty przez 41%, 46% i 35% pacjentów w grupie cynakalcetu, w porównaniu do zaledwie 4%, 7% i 6% w grupie placebo.⁵

Około 60% pacjentów leczonych cynakalcetem osiągnęło ≥30% zmniejszenie stężenia iPTH, przy czym efekt terapeutyczny był jednakowy niezależnie od początkowego stężenia iPTH. Średnie zmniejszenie stężenia w surowicy Ca x P, wapnia i fosforu wyniosło odpowiednio 14%, 7% i 8%.⁶

Długoterminowe efekty terapeutyczne potwierdzono 12-miesięczną obserwacją, w trakcie której utrzymywały się zmniejszone stężenia iPTH oraz obniżone wartości iloczynu Ca x P. Cynakalcet skutecznie zmniejszał stężenie iPTH, iloczyn Ca x P oraz stężenia wapnia i fosforu niezależnie od:

• początkowego stężenia iPTH
• początkowej wartości iloczynu Ca x P
• typu stosowanej dializy (otrzewnowa lub hemodializa)
• czasu trwania dializoterapii
• stosowania lub niestosowania steroli witaminy D

⁷

Redukcja stężenia PTH korelowała z nieistotnym statystycznie zmniejszeniem stężenia markerów metabolizmu kostnego, takich jak fosfataza alkaliczna swoista dla kości, N-telopeptyd, obrót kostny i zwłóknienia kości. Analizy Kaplana-Meiera przeprowadzone na podstawie zbiorczych danych z 6- i 12-miesięcznych badań klinicznych wykazały statystycznie istotne obniżenie częstości złamań kości i paratyreoidektomii w grupie leczonej cynakalcetem w porównaniu do grupy kontrolnej.⁸

Skuteczność u pacjentów niedializowanych

Badania kliniczne przeprowadzone u niedializowanych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek i wtórną nadczynnością przytarczyc wykazały, że cynakalcet zmniejsza stężenie PTH w podobnym stopniu jak u pacjentów dializowanych ze schyłkową niewydolnością nerek. Należy jednak podkreślić, że u pacjentów niedializowanych nie określono dotychczas:

• skuteczności długoterminowej
• pełnego profilu bezpieczeństwa
• optymalnych dawek
• docelowych punktów leczenia

⁹

Badania wykazały, że niedializowani pacjenci z przewlekłą chorobą nerek leczeni cynakalcetem są narażeni na większe ryzyko hipokalcemii w porównaniu z dializowanymi pacjentami ze schyłkową niewydolnością nerek. Zwiększone ryzyko może wynikać z niższego początkowego stężenia wapnia i/lub zachowanej diurezy resztkowej.¹⁰

Badanie EVOLVE

Badanie EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet Therapy to Lower CardioVascular Events) było randomizowanym badaniem z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, które oceniało wpływ cynakalcetu na zmniejszenie ryzyka zgonu z jakiejkolwiek przyczyny oraz występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych. Badanie objęło 3883 pacjentów z wtórną nadczynnością przytarczyc i przewlekłą chorobą nerek poddawanych dializoterapii.¹¹

Główny cel badania nie został osiągnięty – nie wykazano statystycznie istotnego zmniejszenia ryzyka zgonu z jakiejkolwiek przyczyny ani zmniejszenia częstości zdarzeń sercowo-naczyniowych, w tym zawału mięśnia sercowego, hospitalizacji z powodu niestabilnej dusznicy bolesnej, niewydolności serca czy obwodowych zdarzeń naczyniowych (HR 0,93; 95% CI: 0,85-1,02; p = 0,112). Jednakże po uwzględnieniu początkowej charakterystyki pacjentów w analizie wtórnej, współczynnik ryzyka (HR) dla pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego wyniósł 0,88 (95% CI: 0,79-0,97), co wskazuje na 12% redukcję ryzyka.¹²

Rak przytarczyc i pierwotna nadczynność przytarczyc

Skuteczność cynakalcetu oceniano również w dwóch odrębnych badaniach klinicznych u pacjentów z rakiem przytarczyc oraz pierwotną nadczynnością przytarczyc (pHPT).

W pierwszym badaniu uczestniczyło 46 dorosłych pacjentów (29 z rakiem przytarczyc i 17 z pierwotną nadczynnością przytarczyc i ciężką hiperkalcemią), u których istniały przeciwwskazania do paratyreoidektomii lub operacja zakończyła się niepowodzeniem. Pacjenci przyjmowali cynakalcet przez okres do 3 lat:

• średnio przez 328 dni w przypadku pacjentów z rakiem przytarczyc
• średnio przez 347 dni w przypadku pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc

¹³

Cynakalcet podawano w dawkach od 30 mg dwa razy na dobę do 90 mg cztery razy na dobę. Głównym punktem końcowym badania było zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy o ≥1 mg/dl (≥0,25 mmol/l). Rezultaty terapii przedstawiały się następująco:

• U pacjentów z rakiem przytarczyc średnie stężenie wapnia zmniejszyło się z 14,1 mg/dl do 12,4 mg/dl (z 3,5 mmol/l do 3,1 mmol/l)
• U pacjentów z pHPT stężenie wapnia zmniejszyło się z 12,7 mg/dl do 10,4 mg/dl (z 3,2 mmol/l do 2,6 mmol/l)
• 18 z 29 pacjentów (62%) z rakiem przytarczyc osiągnęło obniżenie stężenia wapnia o ≥1 mg/dl (≥0,25 mmol/l)
• 15 z 17 pacjentów (88%) z pHPT uzyskało redukcję stężenia wapnia o ≥1 mg/dl (≥0,25 mmol/l)

¹⁴

W drugim badaniu, kontrolowanym placebo, trwającym 28 tygodni, wzięło udział 67 dorosłych pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc, którzy spełniali kryteria do wykonania paratyreoidektomii na podstawie skorygowanego całkowitego stężenia wapnia w surowicy >11,3 mg/dl (2,82 mmol/l) ale ≤12,5 mg/dl (3,12 mmol/l), ale nie mogli poddać się zabiegowi usunięcia przytarczyc. Cynakalcet podawano w początkowej dawce 30 mg dwa razy na dobę, którą stopniowo zwiększano w celu utrzymania skorygowanego całkowitego stężenia wapnia w prawidłowym zakresie.^{11,3 mg/dl (2,82 mmol/l), ale ≤12,5 mg/dl (3,12mmol/l), zostały spełnione kryteria do wykonania paratyreoidektomii, ale którzy nie byli w stanie poddać się zabiegowi usunięcia przytarczyc. Cynakalcet podawany był w początkowej dawce 30 mg dwa razy na dobę i stopniowo zwiększanej, aby utrzymać skorygowane całkowite stężenie wapnia w surowicy w prawidłowym zakresie.”>15}

Wyniki badania jednoznacznie wykazały, że zdecydowanie większy odsetek pacjentów leczonych cynakalcetem osiągnął zakładane cele terapeutyczne w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo.¹⁶