Właściwości farmakokinetyczne
Cinacalcet Aristo 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne cynakalcetu

Szczegółowa analiza właściwości farmakokinetycznych cynakalcetu obejmuje charakterystykę procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku, a także zależności między parametrami farmakokinetycznymi a efektem farmakodynamicznym oraz wpływ różnych czynników na farmakokinetykę substancji czynnej.

Wchłanianie

Po doustnym podaniu cynakalcetu maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) występuje po około 2-6 godzinach od przyjęcia leku. Bezwzględna biodostępność cynakalcetu u pacjentów na czczo została oszacowana na poziomie 20-25%. ¹

Przyjmowanie leku z pokarmem istotnie zwiększa biodostępność cynakalcetu o około 50-80%. Warto podkreślić, że zwiększenie stężenia cynakalcetu w osoczu utrzymuje się na porównywalnym poziomie niezależnie od zawartości tłuszczu w spożywanym posiłku. ²

W przypadku podawania dawek wyższych niż 200 mg obserwuje się wysycenie procesu wchłaniania, prawdopodobnie związane z ograniczoną rozpuszczalnością substancji czynnej. ³

Dystrybucja

Cynakalcet charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji wynoszącą około 1000 litrów, co świadczy o znacznym stopniu dystrybucji substancji w organizmie. Lek w wysokim stopniu (około 97%) wiąże się z białkami osocza, natomiast wiązanie z czerwonymi krwinkami jest minimalne. ⁴

Kinetyka eliminacji cynakalcetu z organizmu przebiega dwufazowo. Początkowy okres półtrwania wynosi około 6 godzin, natomiast końcowy okres półtrwania jest dłuższy i mieści się w zakresie od 30 do 40 godzin. Stan równowagi stężenia jest osiągany w ciągu 7 dni, z minimalną akumulacją leku w organizmie. Farmakokinetyka cynakalcetu pozostaje stabilna w czasie. ⁵

Metabolizm

W proces metabolizmu cynakalcetu zaangażowanych jest wiele enzymów, przy czym główną rolę odgrywają CYP3A4 i CYP1A2 (należy zaznaczyć, że kliniczne znaczenie udziału CYP1A2 nie zostało jednoznacznie określone). Metabolity cynakalcetu wykrywane w krwioobiegu nie wykazują aktywności farmakologicznej. ⁶

Wyniki badań in vitro wskazują, że cynakalcet jest silnym inhibitorem enzymu CYP2D6, natomiast nie hamuje aktywności innych enzymów cytochromu P450 w stężeniach osiąganych w warunkach klinicznych. Do enzymów tych należą CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oraz CYP3A4. Cynakalcet nie indukuje także aktywności enzymów CYP1A2, CYP2C19 i CYP3A4. ⁷

Eliminacja

Badania z wykorzystaniem cynakalcetu znakowanego izotopowo (dawka 75 mg) u zdrowych ochotników wykazały, że lek jest szybko i intensywnie metabolizowany na drodze oksydacji, a następnie sprzęgania. Główną drogą eliminacji metabolitów jest wydalanie przez nerki – około 80% dawki wykrywano w moczu. Pozostała część (około 15%) była wydalana z kałem. ⁸

Zależności dawka-ekspozycja

Wartości pola pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC) oraz maksymalnego stężenia leku (Cmax) wzrastają w sposób liniowy w zakresie dawek od 30 do 180 mg podawanych raz na dobę. ⁹

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Po podaniu cynakalcetu stężenie parathormonu (PTH) szybko się zmniejsza, osiągając wartość minimalną po 2-6 godzinach od przyjęcia leku, co odpowiada osiągnięciu maksymalnego stężenia cynakalcetu (Cmax) w osoczu. W miarę zmniejszania się stężenia cynakalcetu (po 12 godzinach od podania), stężenie PTH zaczyna wzrastać, a następnie utrzymuje się na względnie stałym poziomie do końca dobowego okresu dawkowania. W badaniach klinicznych pomiarów stężenia PTH dokonywano pod koniec okresu dawkowania. ¹⁰

Wpływ czynników demograficznych, fizjologicznych i patologicznych

Wiek

Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce cynakalcetu związanych z wiekiem pacjentów. ¹¹

Niewydolność nerek

Profil farmakokinetyczny cynakalcetu u pacjentów z niewydolnością nerek (niezależnie od stopnia nasilenia: łagodna, umiarkowana, ciężka) oraz u pacjentów poddawanych hemodializie lub dializie otrzewnowej jest porównywalny z profilem obserwowanym u zdrowych ochotników. ¹²

Niewydolność wątroby

Zaburzenia czynności wątroby wpływają na farmakokinetykę cynakalcetu w sposób zależny od stopnia niewydolności. W porównaniu z osobami o prawidłowej czynności wątroby:

• U pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby nie obserwowano istotnego wpływu na farmakokinetykę cynakalcetu ¹³
• Średnia wartość AUC dla cynakalcetu była około 2-krotnie większa u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby ¹⁴
• Średnia wartość AUC była około 4-krotnie większa u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby ¹⁵

Średni okres półtrwania cynakalcetu ulega wydłużeniu o 33% u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby oraz o 70% u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Zaburzenia czynności wątroby nie wpływają natomiast na stopień wiązania cynakalcetu z białkami osocza. ¹⁶

Ze względu na indywidualne dostosowywanie dawki w oparciu o parametry bezpieczeństwa i skuteczności, nie jest konieczna dodatkowa modyfikacja dawki u pacjentów z niewydolnością wątroby. ¹⁷

Płeć

Klirens cynakalcetu u kobiet może być mniejszy w porównaniu z mężczyznami. Ponieważ dawkowanie leku jest dostosowywane indywidualnie dla każdego pacjenta, nie jest konieczna dodatkowa modyfikacja dawki ze względu na płeć. ¹⁸

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka cynakalcetu została szczegółowo zbadana u pacjentów pediatrycznych (3-17 lat) ze schyłkową chorobą nerek, poddawanych dializoterapii. Po podaniu pojedynczej i wielokrotnej dawki doustnej, stężenie cynakalcetu w osoczu (wartości Cmax i AUC po normalizacji dawki i masy ciała) było podobne do stężenia obserwowanego u pacjentów dorosłych. ¹⁹

Populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała brak istotnego wpływu czynników demograficznych takich jak wiek, płeć, rasa, powierzchnia ciała oraz masa ciała na parametry farmakokinetyczne cynakalcetu. ²⁰

Palenie tytoniu

U osób palących tytoń klirens cynakalcetu jest zwiększony w porównaniu z osobami niepalącymi, co najprawdopodobniej wynika z indukcji metabolizmu za pośrednictwem enzymu CYP1A2. W przypadku zaprzestania palenia lub rozpoczęcia palenia przez pacjenta, stężenie cynakalcetu w osoczu może ulec zmianie, co może skutkować koniecznością dostosowania dawki leku. ²¹