Właściwości farmakodynamiczne
Celebrex 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Celekoksyb (CELEBREX) należy do grupy farmakoterapeutycznej niesteroidowych leków przeciwzapalnych i przeciwreumatycznych, podgrupy koksybów (kod ATC: M01AH01). Lek ten charakteryzuje się selektywnym hamowaniem cyklooksygenazy-2 (COX-2) w zakresie dawek terapeutycznych od 200 mg do 400 mg na dobę. W badaniach z udziałem ochotników, po podaniu dawek terapeutycznych, nie zaobserwowano statystycznie istotnego hamowania COX-1, co oceniano poprzez pomiar zdolności do hamowania powstawania tromboksanu B2 (TxB2).¹

Mechanizm działania

Celekoksyb jest pirazolem zawierającym dwie grupy arylowe, strukturalnie zbliżonym do nieaminoarylowych sulfonamidów (np. tiazydów, furosemidu), natomiast różnym od sulfonamidów aminoarylowych (np. sulfametoksazolu i innych antybiotyków sulfonamidowych).²

Cyklooksygenaza jest enzymem odpowiedzialnym za biosyntezę prostaglandyn. Zidentyfikowano dwie izoformy tego enzymu – COX-1 i COX-2. Izoforma COX-2 ulega indukcji pod wpływem bodźców prozapalnych i jest głównie odpowiedzialna za syntezę prostanoidów biorących udział w patogenezie bólu, stanu zapalnego i gorączki. Ponadto COX-2 odgrywa istotną rolę w procesach fizjologicznych takich jak owulacja, implantacja zarodka, zamknięcie przewodu tętniczego, a także w regulacji czynności nerek i ośrodkowego układu nerwowego (indukowanie gorączki, percepcja bólu, funkcje poznawcze). Prawdopodobnie uczestniczy również w procesie gojenia wrzodów trawiennych. Badania wykazały obecność COX-2 w tkankach otaczających wrzody żołądka u ludzi, jednak jej dokładny wpływ na procesy naprawcze nie został w pełni wyjaśniony.³

Różnica w działaniu antyagregacyjnym między selektywnymi inhibitorami COX-2 a klasycznymi NLPZ (inhibitorami COX-1) może mieć istotne znaczenie kliniczne u pacjentów z grupy ryzyka powikłań zatorowo-zakrzepowych. Selektywne inhibitory COX-2 hamują ogólnoustrojową (i prawdopodobnie śródbłonkową) syntezę prostacyklin, nie wpływając jednocześnie na produkcję tromboksanu w płytkach krwi.⁴

Duże dawki celekoksybu wykazują zależny od dawki wpływ na syntezę TxB2. Natomiast badania z udziałem zdrowych ochotników, którym podawano wielokrotne dawki 600 mg dwa razy na dobę (3-krotnie przekraczające maksymalną zalecaną dawkę), nie wykazały wpływu na agregację płytek krwi ani na czas krwawienia w porównaniu do placebo.⁵

Skuteczność kliniczna

Skuteczność kliniczna celekoksybu została potwierdzona w szeregu badań klinicznych obejmujących chorobę zwyrodnieniową stawów, reumatoidalne zapalenie stawów oraz zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa:

Choroba zwyrodnieniowa stawów: Przeprowadzono badania z udziałem około 4200 pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego i biodrowego, trwające do 12 tygodni, kontrolowane placebo i aktywnym komparatorem. Wykazano skuteczność celekoksybu w łagodzeniu stanu zapalnego i bólu w tej jednostce chorobowej.⁶

Reumatoidalne zapalenie stawów: Około 2100 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów uczestniczyło w badaniach klinicznych trwających do 24 tygodni, kontrolowanych placebo i aktywnym komparatorem. Stwierdzono, że celekoksyb w dawce 200-400 mg przynosi ulgę w bólu w ciągu 24 godzin od zastosowania.⁷

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa: Skuteczność celekoksybu w leczeniu stanów zapalnych i bólu w zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa oceniano w badaniach trwających do 12 tygodni, z udziałem 896 pacjentów. Wykazano, że celekoksyb w dawkach 100 mg dwa razy na dobę, 200 mg raz na dobę, 200 mg dwa razy na dobę oraz 400 mg raz na dobę znacząco łagodzi dolegliwości bólowe, zmniejsza ogólną aktywność choroby i poprawia sprawność ruchową pacjentów, co oceniano przy użyciu skali BASFI.⁸

Bezpieczeństwo gastroenterologiczne

Przeprowadzono szereg badań endoskopowych oceniających bezpieczeństwo stosowania celekoksybu dla górnego odcinka przewodu pokarmowego:

W pięciu randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach endoskopowych, obejmujących około 4500 pacjentów bez wyjściowego owrzodzenia górnego odcinka przewodu pokarmowego, oceniano bezpieczeństwo celekoksybu stosowanego w dawkach od 50 mg do 400 mg dwa razy na dobę. 12-tygodniowe badania wykazały, że celekoksyb (w dawkach od 100 mg do 800 mg na dobę) wiązał się z istotnie mniejszym ryzykiem wystąpienia owrzodzenia żołądka lub dwunastnicy w porównaniu z naproksenem (1000 mg na dobę) i ibuprofenem (2400 mg na dobę). Wyniki porównania z diklofenakiem (150 mg na dobę) nie były jednoznaczne. W dwóch 12-tygodniowych badaniach nie stwierdzono istotnych różnic w częstości występowania endoskopowo potwierdzonego owrzodzenia żołądka lub dwunastnicy między grupą placebo a grupami otrzymującymi celekoksyb w dawkach 200 mg dwa razy na dobę i 400 mg dwa razy na dobę.⁹

Badanie CLASS

W prospektywnym badaniu CLASS (Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study) oceniającym bezpieczeństwo długoterminowego stosowania celekoksybu (6-15 miesięcy), uczestniczyło 5800 pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów i 2200 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Pacjenci otrzymywali celekoksyb w dawce 400 mg dwa razy na dobę (dawka 4-krotnie wyższa od zalecanej w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów i 2-krotnie wyższa od zalecanej w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów), ibuprofen 800 mg trzy razy na dobę lub diklofenak 75 mg dwa razy na dobę (w obu przypadkach dawki terapeutyczne). 22% uczestników badania przyjmowało jednocześnie małe dawki kwasu acetylosalicylowego (≤325 mg na dobę), głównie w ramach profilaktyki chorób układu sercowo-naczyniowego.

Nie wykazano istotnych różnic w częstości występowania powikłanych owrzodzeń (zdefiniowanych jako krwawienia z przewodu pokarmowego, perforacje lub zwężenie odźwiernika) między celekoksybem a ibuprofenem oraz celekoksybem a diklofenakiem. W całej grupie stosującej tradycyjne NLPZ (diklofenak lub ibuprofen) ryzyko powikłanych owrzodzeń nie różniło się statystycznie od ryzyka w grupie celekoksybu (względne ryzyko 0,77; 95% CI 0,41-1,46 w całkowitym okresie badania). Częstość występowania powikłanych i objawowych owrzodzeń (złożony punkt końcowy) była istotnie niższa w grupie celekoksybu w porównaniu do całej grupy otrzymującej NLPZ (względne ryzyko 0,66; 95% CI 0,45-0,97), natomiast nie odnotowano istotnej różnicy między celekoksybem a diklofenakiem.

U pacjentów stosujących celekoksyb równocześnie z małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego odnotowano 4-krotnie wyższą częstość występowania powikłanych owrzodzeń w porównaniu z monoterapią celekoksybem. Częstość występowania klinicznie istotnego spadku stężenia hemoglobiny (potwierdzonego powtórnym oznaczeniem) była znacząco niższa u pacjentów przyjmujących celekoksyb w porównaniu z grupą NLPZ, przy względnym ryzyku wynoszącym 0,29 (95% CI 0,17-0,48). Ta istotnie niższa częstość utrzymywała się zarówno przy monoterapii celekoksybem, jak i przy jednoczesnym stosowaniu kwasu acetylosalicylowego.¹⁰

W innym prospektywnym, randomizowanym, 24-tygodniowym badaniu u pacjentów w wieku ≥60 lat lub z dodatnim wywiadem w kierunku choroby wrzodowej (z wyłączeniem osób stosujących kwas acetylosalicylowy), odsetek pacjentów ze spadkiem stężenia hemoglobiny (≥2 g/dl) i/lub hematokrytu (≥10%) spowodowanym przez potwierdzone lub podejrzewane krwawienie z przewodu pokarmowego był niższy w grupie leczonej celekoksybem 200 mg dwa razy na dobę (N=2238) niż w grupie leczonej diklofenakiem SR 75 mg dwa razy na dobę i omeprazolem 20 mg raz na dobę (N=2246). Różnice były statystycznie istotne: 0,2% vs 1,1% dla potwierdzonego krwawienia z przewodu pokarmowego (p=0,004) oraz 0,4% vs 2,4% dla podejrzewanego krwawienia (p=0,0001). Częstość występowania klinicznie istotnych powikłań ze strony przewodu pokarmowego, takich jak perforacja, niedrożność czy krwawienie, była bardzo niska i nie różniła się między badanymi grupami.¹¹

Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe

Badania APC i PreSAP: Przeprowadzono dwa długoterminowe badania u pacjentów ze sporadycznie występującymi polipami gruczolakowatymi. W badaniu APC zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości występowania złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca lub udar mózgu (po zweryfikowaniu) w grupie celekoksybu w porównaniu do placebo podczas 3-letniego okresu leczenia. Względne ryzyko dla tego złożonego punktu końcowego wynosiło 3,4 (95% CI 1,4-8,5) przy dawce celekoksybu 400 mg dwa razy na dobę oraz 2,8 (95% CI 1,1-7,2) przy dawce 200 mg dwa razy na dobę. Skumulowane odsetki dla tego złożonego kryterium w ciągu 3 lat wynosiły odpowiednio 3,0% (20/671 pacjentów) i 2,5% (17/685 pacjentów) w porównaniu do 0,9% (6/679 pacjentów) w grupie placebo. Wzrost częstości dla obu schematów dawkowania celekoksybu wynikał głównie ze zwiększonej częstości występowania zawałów serca.

Natomiast w badaniu PreSAP nie wykazano statystycznie istotnego zwiększenia ryzyka dla tego samego złożonego punktu końcowego. Względne ryzyko w porównaniu do placebo wynosiło 1,2 (95% CI 0,6-2,4) przy dawce celekoksybu 400 mg raz na dobę. Skumulowane odsetki dla złożonego punktu końcowego wyniosły 2,3% (21/933 pacjentów) w grupie celekoksybu i 1,9% (12/628 pacjentów) w grupie placebo. Częstość zawałów mięśnia sercowego (po zweryfikowaniu) wynosiła 1,0% (9/933 pacjentów) w grupie celekoksybu 400 mg raz na dobę i 0,6% (4/628 pacjentów) w grupie placebo.¹²

Badanie ADAPT: Dane z długoterminowego badania ADAPT (Badanie zapobiegania chorobie Alzheimera przez podawanie leków przeciwzapalnych) nie wykazały istotnego zwiększenia ryzyka sercowo-naczyniowego dla celekoksybu w dawce 200 mg dwa razy na dobę w porównaniu do placebo. Względne ryzyko dla podobnego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca, udar) wynosiło 1,14 (95% CI 0,61-2,15). Częstość zawałów mięśnia sercowego była porównywalna: 1,1% (8/717 pacjentów) w grupie celekoksybu 200 mg dwa razy na dobę i 1,2% (13/1070 pacjentów) w grupie placebo.¹³

Badanie PRECISION

Badanie PRECISION (Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety vs. Ibuprofen or Naproxen) było prowadzone metodą podwójnie ślepej próby w celu porównania bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego celekoksybu (200-400 mg na dobę) z naproksenem (750-1000 mg na dobę) i ibuprofenem (1800-2400 mg na dobę) u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów lub reumatoidalnym zapaleniem stawów, ze współistniejącymi chorobami układu krążenia lub wysokim ryzykiem ich wystąpienia.

Pierwszorzędowy punkt końcowy badania miał charakter złożony i obejmował zdarzenia naczyniowe wg klasyfikacji APTC (Antiplatelet Trialists’ Collaboration): zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych (w tym zgon z przyczyn krwotocznych), zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem lub udar mózgu niezakończony zgonem. Było to badanie typu non-inferiority, które miało z 80% mocą statystyczną wykazać, że bezpieczeństwo stosowania celekoksybu jest co najmniej takie samo jak naproksenem lub ibuprofenem. Wszyscy pacjenci otrzymywali esomeprazol (20-40 mg) w ramach gastroprotekcji. Prawie połowa uczestników badania stosowała kwas acetylosalicylowy w małych dawkach i mogła kontynuować to leczenie w trakcie badania.

Średnia podawana dawka celekoksybu wynosiła 209±37 mg/dobę, ibuprofenu 2045±246 mg/dobę, a naproksenu 852±103 mg/dobę. Dla pierwszorzędowego punktu końcowego celekoksyb spełnił wszystkie cztery wcześniej określone kryteria non-inferiority zarówno w porównaniu z naproksenem, jak i ibuprofenem.¹⁴

Wyniki analizy pierwszorzędowego punktu końcowego badania PRECISION przedstawiono w poniższej tabeli:

Ogólnie wyniki dla drugorzędowych i trzeciorzędowych punktów końcowych były liczbowo podobne w grupie celekoksybu i grupach porównawczych (ibuprofen, naproksen), nie odnotowano nieoczekiwanych wyników w zakresie oceny bezpieczeństwa.¹⁵

Badanie PRECISION wykazało, że celekoksyb w najniższej zarejestrowanej dawce (100 mg dwa razy na dobę) jest co najmniej tak samo bezpieczny jak ibuprofen (600-800 mg trzy razy na dobę) lub naproksen (375-500 mg dwa razy na dobę) pod względem częstości występowania działań niepożądanych dotyczących układu sercowo-naczyniowego. Należy podkreślić, że ryzyko sercowo-naczyniowe związane ze stosowaniem NLPZ, w tym koksybów, jest zależne od dawki, dlatego wyniki uzyskane dla celekoksybu w dawce 200 mg na dobę nie mogą być ekstrapolowane na schematy dawkowania wykorzystujące wyższe dawki leku.¹⁶