Przedkliniczna ocena bezpieczeństwa stosowania celekoksybu

Badania przedkliniczne przeprowadzone dla celekoksybu, substancji czynnej produktu leczniczego CELEBREX, obejmowały konwencjonalne badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, mutagenności oraz rakotwórczości. Dane uzyskane z tych badań nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi, jednak zidentyfikowano pewne istotne klinicznie aspekty bezpieczeństwa, które wymagają uwagi przy stosowaniu leku w praktyce klinicznej.¹

Wpływ na rozwój płodu

W badaniach na modelach zwierzęcych zaobserwowano istotny wpływ celekoksybu na rozwój płodu przy zastosowaniu odpowiednio wysokich dawek. U królików otrzymujących celekoksyb doustnie w dawkach ≥150 mg/kg/dobę podczas organogenezy (co odpowiada około 2-krotnie większej ekspozycji niż u ludzi przyjmujących 200 mg dwa razy na dobę, na podstawie parametru AUC 0-24) stwierdzono zwiększoną częstość występowania:

• Ubytków przegrody międzykomorowej – rzadkiej wady rozwojowej serca
• Zmian rozwojowych układu kostnego, takich jak:
  • Zrośnięte żebra
  • Zrośnięty mostek
  • Brak mostka

Te obserwacje wskazują na potencjalne teratogenne działanie celekoksybu przy ekspozycji znacząco przekraczającej dawki terapeutyczne stosowane u ludzi.²

U szczurów doustne podawanie celekoksybu w dawkach ≥30 mg/kg/dobę (około 6-krotnie większa ekspozycja niż u ludzi przyjmujących 200 mg dwa razy na dobę, na podstawie AUC 0-24) podczas organogenezy prowadziło do zależnego od dawki zwiększenia częstości występowania przepuklin przeponowych. Mechanizm tego działania był prawdopodobnie związany z hamowaniem syntezy prostaglandyn, co może wpływać na prawidłowy rozwój przepony u płodów.³

Wpływ na wczesny rozwój zarodka i implantację

Badania na szczurach wykazały, że ekspozycja na celekoksyb we wczesnym okresie zarodkowym prowadziła do poważnych zaburzeń rozrodczych, w tym:

• Przedimplantacyjnych poronień
• Poimplantacyjnych poronień
• Zmniejszonej przeżywalności zarodków

Obserwacje te sugerują, że celekoksyb może wpływać na wczesne etapy rozwoju embrionalnego oraz proces implantacji, co prawdopodobnie również wiąże się z hamowaniem syntezy prostaglandyn mających kluczowe znaczenie w tych procesach.⁴

Wpływ na noworodki i przenikanie do mleka

W badaniach na modelach zwierzęcych wykazano, że celekoksyb:

• Jest wydzielany do mleka szczurów, co sugeruje możliwość przenikania do mleka ludzkiego
• Wywiera toksyczny wpływ na noworodki szczurów, co zaobserwowano w badaniach obejmujących okres około- i pourodzeniowy

Te obserwacje podkreślają potencjalne ryzyko związane ze stosowaniem celekoksybu u kobiet karmiących piersią oraz możliwy wpływ na noworodki.⁵

Długoterminowe skutki stosowania dużych dawek

W dwuletnim badaniu toksyczności prowadzonym na szczurach, którym podawano duże dawki celekoksybu, zaobserwowano zwiększoną częstość występowania zakrzepicy niezwiązanej z czynnością nadnerczy. Obserwacja ta może mieć znaczenie w kontekście długotrwałego stosowania wysokich dawek celekoksybu u pacjentów z podwyższonym ryzykiem powikłań zakrzepowo-zatorowych.⁶

Należy zauważyć, że powyższe obserwacje z badań przedklinicznych mają istotne znaczenie dla oceny stosunku korzyści do ryzyka stosowania celekoksybu w praktyce klinicznej, szczególnie u kobiet w ciąży, kobiet planujących ciążę oraz kobiet karmiących piersią, a także u pacjentów z podwyższonym ryzykiem powikłań zakrzepowo-zatorowych.