Właściwości farmakokinetyczne leku Cefepime Solufarma

Cefepim należy do antybiotyków cefalosporynowych czwartej generacji. Jego właściwości farmakokinetyczne charakteryzują się korzystnym profilem dystrybucji w organizmie oraz efektywną eliminacją, co determinuje skuteczność terapeutyczną leku w różnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie

Po podaniu domięśniowym (i.m.) cefepim charakteryzuje się całkowitym wchłanianiem, co zapewnia dobrą biodostępność leku przy tej drodze podania. Biodostępność cefepimu po podaniu domięśniowym wynosi średnio 82%.²

Dystrybucja

Cefepim charakteryzuje się korzystnym profilem dystrybucji w organizmie. Wiązanie cefepimu z białkami surowicy wynosi średnio 16,4% i jest niezależne od stężenia w surowicy, co wskazuje na wysoką frakcję aktywnego leku wolnego we krwi. U dzieci średnia objętość dystrybucji wynosi 0,3 l/kg.³

Lek osiąga znaczące stężenia terapeutyczne w wielu tkankach i płynach ustrojowych, co ma istotne znaczenie w leczeniu zakażeń zlokalizowanych w różnych narządach. Szczególnie wysokie stężenia obserwuje się w moczu, płynie śródmiąższowym, błonie śluzowej oskrzeli, gruczole krokowym i pęcherzyku żółciowym.⁴

Stężenia w osoczu po różnych drogach podania

Po podaniu dożylnym (i.v.) oraz domięśniowym (i.m.) u dorosłych pacjentów obserwuje się różne profile stężeń cefepimu w osoczu, zależne od drogi podania i wielkości dawki.⁵

Jak wynika z danych, podanie dożylne zapewnia wyższe początkowe stężenia cefepimu niż podanie domięśniowe, jednak podanie domięśniowe charakteryzuje się wolniejszym spadkiem stężeń leku w czasie i wyższymi stężeniami w późniejszych przedziałach czasowych.

Dystrybucja w tkankach i płynach ustrojowych

Cefepim dobrze penetruje do różnych tkanek i płynów ustrojowych, co ma kluczowe znaczenie dla skuteczności terapeutycznej.⁶

Zwraca uwagę szczególnie wysokie stężenie cefepimu w moczu (3120 µg/ml po dawce 2 g i.v.) oraz znaczące stężenia w płynie śródmiąższowym (81,4 µg/ml), co potwierdza dobrą penetrację leku do tkanek.

Penetracja do płynu mózgowo-rdzeniowego

Istotną właściwością farmakokinetyczną cefepimu jest jego zdolność do przenikania przez barierę krew-mózg i osiągania terapeutycznych stężeń w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR), co ma kluczowe znaczenie w leczeniu zakażeń ośrodkowego układu nerwowego.⁷

Badania przeprowadzono u dzieci w wieku od 3,1 miesiąca do 12 lat z podejrzeniem zakażenia OUN, którym podawano cefepim w dawce 50 mg/kg we wlewie dożylnym trwającym od 5 do 20 minut, co 8 godzin. Stosunek stężenia leku w PMR do stężenia w osoczu wzrasta z upływem czasu, osiągając wartość około 1,0 po 8 godzinach, co świadczy o dobrym utrzymywaniu się leku w przestrzeni płynu mózgowo-rdzeniowego.⁸

Metabolizm

Cefepim ulega ograniczonemu metabolizmowi w organizmie. Głównym szlakiem metabolicznym jest przekształcenie do N-metylopirolidyny, która następnie jest szybko przekształcana do N-tlenku N-metylopirolidyny. Około 85% podanej dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej, co wskazuje na niewielki udział metabolizmu w całkowitej eliminacji leku.⁹

Metabolity cefepimu wykrywane w moczu to:

• N-metylopirolidyna – mniej niż 1% podanej dawki
• N-tlenek N-metylopirolidyny – około 6,8% podanej dawki
• Epimer cefepimu – około 2,5% podanej dawki

Wydalanie

Cefepim jest wydalany głównie przez nerki. Klirens nerkowy ma kluczowe znaczenie w usuwaniu leku z organizmu, co uzasadnia konieczność dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁰

Podstawowe parametry eliminacji cefepimu:

• Średni okres półtrwania w fazie eliminacji: 2 godziny (nie zmienia się w przedziale dawek od 250 mg do 2 g)
• Średni całkowity klirens: 120 ml/min
• Średni klirens nerkowy: 110 ml/min (stanowi około 92% całkowitego klirensu)

Głównym mechanizmem eliminacji nerkowej jest przesączanie kłębuszkowe. Przy podawaniu wielokrotnym nie obserwowano istotnej kumulacji leku u osób zdrowych, które otrzymywały dawki 2 g dożylnie co 8 godzin przez okres do 9 dni.¹¹

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek obserwuje się istotne zmiany w parametrach farmakokinetycznych cefepimu. Najważniejszą zmianą jest wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji, co skutkuje zwiększoną ekspozycją na lek i wymaga odpowiedniego dostosowania dawkowania.¹²

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby farmakokinetyka cefepimu pozostaje niezmieniona po podaniu dawki 1 g. Wynika to z faktu, że metabolizm wątrobowy odgrywa niewielką rolę w eliminacji leku, a główną drogą wydalania jest eliminacja nerkowa. Z tego powodu nie jest konieczne modyfikowanie dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.¹³

Pacjenci w podeszłym wieku

U zdrowych ochotników w wieku ≥65 lat, którym podano dożylnie jednorazową dawkę cefepimu wynoszącą 1 g, obserwowano:

• Zwiększenie pola powierzchni pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC)
• Zmniejszenie klirensu nerkowego w porównaniu z dorosłymi w młodszym wieku

Zmiany farmakokinetyki u pacjentów w podeszłym wieku korelują głównie ze zmniejszoną funkcją nerek związaną z wiekiem. U pacjentów w podeszłym wieku zaleca się modyfikowanie dawkowania, jeśli funkcja nerek jest zaburzona.¹⁴

W badaniach klinicznych obejmujących ponad 6400 dorosłych pacjentów leczonych cefepimem, 35% było w wieku powyżej 65 lat, a 16% w wieku powyżej 75 lat. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania cefepimu u pacjentów w podeszłym wieku, otrzymujących dawki zalecane dla dorosłych, były porównywalne do skuteczności i bezpieczeństwa u młodszych pacjentów, pod warunkiem braku niewydolności nerek.¹⁵

Dzieci

Badania farmakokinetyczne cefepimu przeprowadzono u pacjentów pediatrycznych w wieku od 2,1 miesięcy do 11,2 lat, którym podawano dawki jednorazowe i wielokrotne po 50 mg/kg dożylnie (i.v.) lub domięśniowo (i.m.). Przy podawaniu wielokrotnym lek stosowano co 8 lub 12 godzin przez okres co najmniej 48 godzin.¹⁶

Najważniejsze parametry farmakokinetyczne cefepimu w populacji pediatrycznej:

• Całkowity klirens: 3,3 ml/min/kg
• Średnia objętość dystrybucji: 0,3 l/kg
• Średni okres półtrwania w fazie eliminacji: 1,7 godziny
• Klirens nerkowy: około 2,0 ml/min/kg
• Procent dawki wydalany w moczu w postaci niezmienionej: 60,4%

Po podaniu domięśniowym (i.m.) cefepimu u dzieci, średnie maksymalne stężenie w osoczu osiągane w stanie stacjonarnym wynosiło około 68 µg/ml po upływie około 0,75 godziny. Średnie minimalne stężenie po wstrzyknięciu domięśniowym wynosiło 6,0 µg/ml po upływie 8 godzin.¹⁷

Inne populacje pacjentów

U pacjentów z mukowiscydozą obserwowano poprawę kliniczną po zastosowaniu cefepimu w leczeniu ostrych zaostrzeń dolegliwości płucnych. Farmakokinetyka cefepimu nie zmieniła się u tych pacjentów, dlatego nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego Cefepime Solufarma.¹⁸