Właściwości farmakokinetyczne
Cefepime Kabi 1 g

Charakterystyka farmakokinetyki cefepimu

Cefepim wykazuje farmakokinetykę liniową w zakresie dawek od 250 mg do 2 g podawanych dożylnie. Parametry farmakokinetyczne pozostają stabilne i nie ulegają zmianie w trakcie trwania leczenia. Profil farmakokinetyczny charakteryzuje się przewidywalnym zachowaniem leku w organizmie oraz proporcjonalnością między podaną dawką a uzyskanymi stężeniami w osoczu i tkankach.¹

Stężenia leku w osoczu

Po podaniu dożylnym cefepim osiąga wysokie stężenia w osoczu, które są proporcjonalne do zastosowanej dawki. U dorosłych mężczyzn po 30 minutach od podania 1 g cefepimu w pojedynczej infuzji dożylnej średnie stężenie w osoczu wynosi 78,7 μg/ml, natomiast po podaniu 2 g cefepimu – 163,1 μg/ml. Stężenia te następnie stopniowo maleją, osiągając po 12 godzinach odpowiednio 0,6 μg/ml dla dawki 1 g i 1,1 μg/ml dla dawki 2 g.²

Dystrybucja cefepimu w organizmie

Cefepim charakteryzuje się dobrą penetracją do tkanek i płynów ustrojowych, osiągając stężenia terapeutyczne wystarczające do eliminacji większości powszechnie występujących patogenów. Profil dystrybucji pozostaje stały niezależnie od zastosowanej dawki w zakresie 250 mg–2 g. Średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 18 litrów.³

Cefepim charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza – poniżej 16,4%, przy czym wartość ta nie jest zależna od stężenia leku w surowicy.⁴

Stężenia w tkankach i płynach ustrojowych

W tkankach i płynach ustrojowych cefepim osiąga stężenia terapeutyczne, które są szczególnie wysokie w moczu, żółci, płynie śródmiąższowym, płynie otrzewnowym, błonie śluzowej oskrzeli, wyrostku robaczkowym i pęcherzyku żółciowym.⁵

* Próbka moczu pobrana w ciągu 0-4 godz. po podaniu leku
** Próbka osocza pobrana 4 godziny po wstrzyknięciu

Penetracja do płynu mózgowo-rdzeniowego

Cefepim penetruje do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR), osiągając stężenia umożliwiające zwalczanie zakażeń ośrodkowego układu nerwowego. U pacjentów w wieku od 3,1 miesiąca do 12 lat (średni wiek 2,6 roku) z podejrzeniem zakażenia OUN, którym podawano cefepim w dawce 50 mg/kg mc. co 8 godzin w 5-20-minutowej infuzji dożylnej, obserwowano następujące stężenia leku w PMR:⁶

Metabolizm cefepimu

Cefepim podlega ograniczonemu metabolizmowi w organizmie, przy czym większość podanej dawki (około 85%) jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej. Pozostała część ulega przekształceniu do trzech głównych metabolitów:⁷

• Pochodna N-metylopirolidyny – stanowi mniej niż 1% podanej dawki, jest szybko przekształcana do N-tlenku
• N-tlenek – stanowi 6,8% podanej dawki
• Epimer cefepimu – stanowi 2,5% podanej dawki

Eliminacja cefepimu

Cefepim charakteryzuje się stosunkowo szybką eliminacją z organizmu. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 2 godzin i nie zależy od zastosowanej dawki w przedziale od 250 mg do 2 g. Charakterystyczną cechą farmakokinetyki cefepimu jest brak kumulacji leku nawet przy stosowaniu dawek do 2 g podawanych dożylnie co 8 godzin przez okres 9 dni.⁸

Klirens całkowity cefepimu wynosi średnio 120 ml/min, z czego większość stanowi klirens nerkowy wynoszący 110 ml/min. Eliminacja cefepimu zachodzi niemal całkowicie przez nerki, głównie poprzez mechanizm przesączania kłębuszkowego.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku (65 lat i starszych) skuteczność kliniczna i profil bezpieczeństwa cefepimu są porównywalne z parametrami obserwowanymi u młodszych dorosłych, pod warunkiem zachowania prawidłowej czynności nerek. Jednakże u zdrowych ochotników w wieku ≥65 lat po dożylnym podaniu pojedynczej dawki 1 g cefepimu obserwowano:¹⁰

• Zwiększenie pola powierzchni pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC)
• Zmniejszenie klirensu nerkowego

Z tego powodu u pacjentów w podeszłym wieku zaleca się dostosowanie dawki w przypadku współistniejących zaburzeń czynności nerek.¹¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Parametry farmakokinetyczne cefepimu nie ulegają istotnym zmianom u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby po podaniu pojedynczej dawki 1 g. Nie ma zatem konieczności dostosowania dawki u takich pacjentów, chyba że współistnieją zaburzenia czynności nerek. Podobnie, farmakokinetyka cefepimu nie ulega istotnym klinicznie zmianom u pacjentów z mukowiscydozą.¹²

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce cefepimu, w szczególności wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji. Badania wykazały liniową zależność pomiędzy klirensem całkowitym a klirensem kreatyniny, co wskazuje na konieczność modyfikacji dawkowania w tej grupie pacjentów.¹³

Średni okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów dializowanych wynosi:¹⁴

• 13 godzin u pacjentów poddawanych hemodializie
• 19 godzin u pacjentów poddawanych ciągłej ambulatoryjnej dializie otrzewnowej (CADO)

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę cefepimu badano u pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 miesięcy do 16 lat, którym podawano dożylnie dawki pojedyncze i wielokrotne wynoszące 50 mg/kg masy ciała. Dawki wielokrotne były podawane co 8 lub 12 godzin przez co najmniej 48 godzin.¹⁵

Stężenia cefepimu w osoczu po podaniu dawki początkowej były podobne do stężeń w stanie stacjonarnym, z obserwowaną jedynie nieznaczną kumulacją leku po podaniu kolejnych dawek. Parametry farmakokinetyczne u niemowląt i dzieci po podaniu dawki początkowej oraz w stanie stacjonarnym były jednakowe, niezależnie od schematu dawkowania (co 8 lub co 12 godzin). Nie stwierdzono również różnic w tych parametrach w zależności od wieku ani płci pacjentów.¹⁶

Główne parametry farmakokinetyczne u dzieci po jednorazowym podaniu dożylnym cefepimu:¹⁷

• Średni klirens całkowity: 3,3 ml/min/kg
• Objętość dystrybucji: 0,3 l/kg
• Średni okres półtrwania w fazie eliminacji: 1,7 godziny
• Wydalanie z moczem w postaci niezmienionej: 60,4% podanej dawki
• Średni klirens nerkowy: 2,0 ml/min/kg