Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Cazacombi

Poniżej przedstawiono szczegółowe dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Cazacombi (cylazapryl 5 mg + hydrochlorotiazyd 12,5 mg). Dane obejmują wyniki badań nad toksycznością, potencjałem kancerogennym, mutagennym oraz wpływem na reprodukcję zarówno poszczególnych składników, jak i ich połączenia.¹

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej wykazały, że cylazapryl charakteryzuje się niską toksycznością po podaniu doustnym. Średnie dawki letalne (LD₅₀) przekraczały 2000 mg/kg masy ciała u wszystkich badanych gatunków zwierząt (szczury, myszy i makaki jawajskie). Co istotne, połączenie cylazaprylu z hydrochlorotiazydem nie powodowało nasilenia toksyczności ostrej w badaniach na myszach, co sugeruje brak niekorzystnych interakcji toksykologicznych między tymi substancjami.²

Toksyczność podprzewlekła i przewlekła

W badaniach toksyczności podprzewlekłej i przewlekłej cylazaprylu stosowanego w monoterapii głównym narządem docelowym toksyczności były nerki. Zaobserwowano następujące zmiany patologiczne:³

• Zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny w osoczu
• Pogrubienie tętniczek kłębuszkowych
• Hiperplazja komórek okołokłębkowych (w niektórych przypadkach)

Istotne jest, że opisane zmiany były odwracalne i stanowiły konsekwencję nadmiernej aktywności farmakodynamicznej cylazaprylu. Występowały one wyłącznie przy zastosowaniu dawek wielokrotnie wyższych niż dawki terapeutyczne stosowane u ludzi.⁴

Badania hydrochlorotiazydu w monoterapii przeprowadzone na szczurach i psach nie wykazały znaczących efektów toksycznych, poza zmianami dotyczącymi równowagi elektrolitowej, w szczególności hipokaliemii.⁵

W badaniach oceniających skojarzone stosowanie cylazaprylu i hydrochlorotiazydu uzyskano wyniki podobne do tych obserwowanych w badaniach z cylazaprylem stosowanym w monoterapii. Główne efekty skojarzonego leczenia obejmowały:⁶

• Zmniejszenie indukowanej przez tiazyd utraty potasu – efekt ochronny cylazaprylu na gospodarkę potasową
• Zmniejszenie aktywności motorycznej podczas stosowania dużych dawek u małp

Potencjał kancerogenny

Długoterminowe badania kancerogenności przeprowadzone na myszach i szczurach nie wykazały działania rakotwórczego cylazaprylu. Nie przeprowadzono badań oceniających potencjał kancerogenny skojarzenia cylazaprylu z hydrochlorotiazydem.⁷

Potencjał mutagenny

Cylazapryl nie wykazywał działania mutagennego ani genotoksycznego w różnorodnych testach mutagenności przeprowadzonych zarówno in vitro, jak i in vivo. Badania skojarzenia cylazaprylu i hydrochlorotiazydu nie wykazały istotnych oznak potencjału mutagennego przy zastosowaniu dawki terapeutycznej.⁸

Wpływ na reprodukcję

Nie przeprowadzono badań nad wpływem skojarzenia cylazaprylu i hydrochlorotiazydu na wydolność w okresie około- i poporodowym oraz na płodność.⁹

Teratogenność

Cylazapryl nie wykazywał działania teratogennego w badaniach na szczurach i makakach jawajskich. Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów ACE, zaobserwowano oznaki toksyczności na płody szczurów, które obejmowały:¹⁰

• Zwiększoną liczbę strat ciąż przed implantacją
• Mniejszą liczbę płodów zdolnych do życia

Należy podkreślić, że powyższe efekty występowały jedynie przy dawce 50 mg/kg, która odpowiada wielokrotności dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi. Przy dawce 5 mg/kg/dobę obserwowano nieco częstsze występowanie rozszerzenia miednicy u szczurów.¹¹

Badania wykazały, że cylazapryl nie wpływa na płodność samic i samców szczurów. Nie znaleziono dowodów na teratogenność skojarzenia cylazaprylu i hydrochlorotiazydu w badaniach przeprowadzonych na szczurach i myszach.¹²