Specjalne ostrzeżenia
Cazacombi

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Produkt leczniczy Cazacombi (cylazapryl 5 mg + hydrochlorotiazyd 12,5 mg) wymaga szczególnej uwagi podczas stosowania u pacjentów, ze względu na potencjalne zagrożenia związane z obiema substancjami czynnymi. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące bezpiecznego stosowania leku.¹

Stosowanie w ciąży

Nie należy rozpoczynać leczenia inhibitorami ACE podczas ciąży. U pacjentek planujących ciążę zaleca się zastosowanie alternatywnego leku przeciwnadciśnieniowego o ustalonym profilu bezpieczeństwa. W przypadku potwierdzenia ciąży konieczne jest natychmiastowe przerwanie terapii inhibitorem ACE i wdrożenie innego leczenia. Hydrochlorotiazyd nie powinien być stosowany w obrzęku ciążowym, nadciśnieniu ciążowym lub stanie przedrzucawkowym ze względu na ryzyko zmniejszenia objętości osocza i hipoperfuzji łożyska. Tiazydy przenikają przez łożysko i mogą powodować żółtaczkę, małopłytkowość oraz zaburzenia elektrolitowe u noworodka.²

Niedociśnienie tętnicze

Leczenie produktem Cazacombi można rozpocząć wyłącznie u pacjentów z kontrolowanym ciśnieniem tętniczym podczas stosowania poszczególnych substancji czynnych w takich samych dawkach jak w produkcie złożonym. Inhibitory ACE mogą powodować ciężkie niedociśnienie, szczególnie na początku terapii. Ryzyko wystąpienia niedociśnienia jest największe u pacjentów z pobudzeniem układu renina-angiotensyna-aldosteron, w przypadkach takich jak:³

• nadciśnienie nerkowo-naczyniowe
• hipoperfuzja nerek
• niedobór sodu lub objętości wewnątrznaczyniowej
• wcześniejsze leczenie lekami rozszerzającymi naczynia krwionośne
• ciężka niewydolność serca

W razie wystąpienia niedociśnienia pacjenta należy ułożyć w pozycji na plecach i uzupełnić objętość płynów. Leczenie cylazaprylem można kontynuować po uzyskaniu stabilizacji objętości wewnątrznaczyniowej, jednak w przypadku utrzymującego się niedociśnienia należy zmniejszyć dawkę lub przerwać stosowanie leku. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z dusznicą bolesną lub chorobą mózgowo-naczyniową, ponieważ niedociśnienie może prowadzić do niedokrwienia mięśnia sercowego lub mózgu.⁴

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzeń czynności nerek, w tym ostrej niewydolności nerek. Nie zaleca się podwójnej blokady układu RAA. Jeśli jest ona absolutnie konieczna, terapia powinna być prowadzona wyłącznie pod nadzorem specjalisty, z ścisłym monitorowaniem parametrów życiowych pacjenta (czynność nerek, stężenie elektrolitów, ciśnienie krwi). U pacjentów z nefropatią cukrzycową przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.⁵

Zaburzenia czynności nerek

Stosowanie produktu Cazacombi jest przeciwwskazane u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 30 ml/min/1,73 m². U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek dawkowanie cylazaprylu należy dostosować do klirensu kreatyniny. Rutynowa kontrola stężenia potasu i kreatyniny jest niezbędna u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.⁶

Inhibitory ACE mają działanie nefroprotekcyjne, jednak mogą powodować odwracalne zaburzenia czynności nerek w przypadku zmniejszonej perfuzji nerek, spowodowanej:

• obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych
• ciężką zastoinową niewydolnością serca
• niedoborem objętości wewnątrznaczyniowej
• hiponatremią
• stosowaniem dużych dawek leków moczopędnych lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych

W celu zapobiegania tym zaburzeniom zaleca się odstawienie lub czasowe przerwanie stosowania leków moczopędnych, rozpoczęcie leczenia inhibitorami ACE od bardzo małych dawek oraz ostrożne zwiększanie dawkowania.⁷

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów ze zwężeniem tętnicy nerkowej. U tych pacjentów występuje zwiększone ryzyko niewydolności nerek, w tym ostrej niewydolności nerek. W przypadku wystąpienia niewydolności nerek należy przerwać leczenie.⁸

Reakcje nadwrażliwości/obrzęk naczynioruchowy

Leczenie inhibitorami ACE wiąże się z występowaniem obrzęku naczynioruchowego z częstością 0,1-0,5%. Obrzęk naczynioruchowy może manifestować się jako:⁹

• nawracające epizody obrzęku twarzy, ustępujące po odstawieniu leku
• ostry obrzęk jamy ustnej i gardła oraz niedrożność dróg oddechowych, zagrażające życiu i wymagające natychmiastowej pomocy
• obrzęk naczynioruchowy jelit, występujący zwykle w ciągu pierwszych 24-48 godzin leczenia

Ryzyko obrzęku naczynioruchowego jest większe u pacjentów rasy czarnej oraz u osób z obrzękiem naczynioruchowym w wywiadzie niezwiązanym ze stosowaniem inhibitorów ACE.¹⁰

Jednoczesne stosowanie z sakubitrylem z walsartanem

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i sakubitrylu z walsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego. Należy zachować 36-godzinny odstęp między zakończeniem stosowania jednego leku a rozpoczęciem drugiego:¹¹

• nie rozpoczynać leczenia sakubitrylem z walsartanem wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki cylazaprylu
• nie rozpoczynać leczenia cylazaprylem wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu z walsartanem

Zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego przy stosowaniu z innymi lekami

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z racekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus) lub wildagliptyną może zwiększać ryzyko obrzęku naczynioruchowego. Przy rozpoczynaniu leczenia tymi lekami u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE należy zachować szczególną ostrożność.¹²

Reakcje anafilaktyczne

U pacjentów dializowanych z zastosowaniem błon filtracyjnych o dużej przepuszczalności (np. AN 69) leczonych inhibitorami ACE obserwowano reakcje anafilaktyczne. W tych przypadkach należy rozważyć zastosowanie błon dializacyjnych innego rodzaju lub leków przeciwnadciśnieniowych z innych grup.¹³

Reakcje anafilaktyczne zagrażające życiu zaobserwowano również u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas aferezy lipoprotein o małej gęstości z użyciem siarczanu dekstranu. Reakcjom tym można zapobiec poprzez czasowe odstawienie inhibitorów ACE przed każdą aferezą.¹⁴

Podczas leczenia odczulającego (np. jadem os lub pszczół) u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE występowały reakcje anafilaktyczne. Przed rozpoczęciem leczenia odczulającego należy odstawić cylazapryl i nie zastępować go beta-adrenolitykiem.¹⁵

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów leczonych cylazaprylem obserwowano pojedyncze przypadki zaburzeń czynności wątroby, takie jak:¹⁶

• zwiększenie wartości badań czynności wątroby (aminotransferazy, bilirubina, fosfataza alkaliczna, GGTP)
• cholestatyczne zapalenie wątroby z martwicą lub bez martwicy

W przypadku wystąpienia żółtaczki lub znacznego zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych należy przerwać stosowanie produktu Cazacombi i wdrożyć odpowiednie leczenie.¹⁷

U pacjentów z marskością wątroby (bez wodobrzusza) wymagających leczenia nadciśnienia, terapię cylazaprylem należy rozpoczynać od małej dawki i zachować szczególną ostrożność ze względu na ryzyko znacznego niedociśnienia. Nie zaleca się stosowania cylazaprylu u pacjentów z wodobrzuszem. Stosowanie tiazydów u pacjentów z marskością wątroby może przyspieszać encefalopatię wątrobową wynikającą z niewielkich zmian równowagi wodno-elektrolitowej.¹⁸

Neutropenia i agranulocytoza

Leczenie zarówno tiazydami, jak i inhibitorami ACE było rzadko związane z neutropenią i agranulocytozą, szczególnie u pacjentów z:¹⁹

• niewydolnością nerek
• kolagenozą naczyń
• otrzymujących leczenie immunosupresyjne

U tych pacjentów zaleca się okresowe monitorowanie liczby leukocytów.²⁰

Zaburzenia elektrolitowe

Pacjenci przyjmujący produkt Cazacombi powinni mieć regularnie monitorowane stężenie elektrolitów w surowicy oraz czynność nerek. Inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i/lub przyjmujących:²¹

• suplementy potasu
• inne substancje czynne wpływające na zwiększenie poziomu potasu w surowicy

Z drugiej strony, tiazydy zwiększają wydalanie potasu i mogą powodować hipokaliemię. Ryzyko hipokaliemii przy stosowaniu produktu Cazacombi jest mniejsze niż przy monoterapii tiazydami, ale nadal istnieje. Tiazydy mogą również powodować hiponatremię i odwodnienie, przy czym ryzyko hiponatremii jest większe u kobiet, pacjentów z hipokaliemią, osób przyjmujących małą ilość sodu/soli oraz u osób w podeszłym wieku.²²

Należy również pamiętać, że tiazydy mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem i powodować zwiększenie stężenia wapnia w surowicy. Przed wykonaniem badań czynności przytarczyc zaleca się odstawienie tiazydów.²³

Cukrzyca

Inhibitory ACE u pacjentów z cukrzycą mogą nasilać działanie zmniejszające stężenie glukozy we krwi doustnych leków hipoglikemizujących lub insuliny, szczególnie u osób z zaburzeniami czynności nerek. Natomiast tiazydy mogą osłabiać działanie hipoglikemizujące leków przeciwcukrzycowych oraz mogą przyspieszać pojawienie się cukrzycy u pacjentów z grupy ryzyka. Ze względu na te przeciwstawne działania, podczas rozpoczynania leczenia produktem Cazacombi należy ściśle monitorować stężenie glukozy we krwi.²⁴

Inne zaburzenia metaboliczne

Tiazydy mogą zwiększać stężenie kwasu moczowego w osoczu i wywoływać ostrą dnę. Z tego powodu produkt Cazacombi należy ostrożnie stosować u pacjentów z dną moczanową w wywiadzie. Podobnie ostrożność zalecana jest u pacjentów z porfirią.²⁵

Zabiegi chirurgiczne i znieczulenie

Środki znieczulające o działaniu zmniejszającym ciśnienie tętnicze mogą powodować niedociśnienie u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE. W przypadku wystąpienia niedociśnienia podczas znieczulenia można je skorygować poprzez zwiększenie objętości wewnątrznaczyniowej.²⁶

Zwężenie aorty/kardiomiopatia przerostowa

Inhibitory ACE należy stosować ostrożnie u pacjentów ze zwężeniem drogi odpływu z lewej komory serca (np. zwężenie zastawki dwudzielnej, zwężenie aorty, kardiomiopatia przerostowa). W tych przypadkach pojemność minutowa serca nie może się zwiększyć, aby wyrównać efekt rozszerzenia naczyń, co stwarza ryzyko ciężkiego niedociśnienia tętniczego.²⁷

Różnice rasowe

Inhibitory ACE są mniej skuteczne jako leki przeciwnadciśnieniowe u pacjentów rasy czarnej. Ponadto, w tej grupie pacjentów występuje większe ryzyko obrzęku naczynioruchowego.²⁸

Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry

W badaniach epidemiologicznych z wykorzystaniem danych z duńskiego krajowego rejestru nowotworów złośliwych stwierdzono zwiększenie ryzyka nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC) przy wzrastającym łącznym narażeniu organizmu na hydrochlorotiazyd. Pacjentów przyjmujących hydrochlorotiazyd należy poinformować o ryzyku NMSC i zalecić im:²⁹

• regularne sprawdzanie skóry pod kątem nowych zmian
• szybki kontakt z lekarzem w przypadku stwierdzenia podejrzanych zmian skórnych
• ograniczanie narażenia na światło słoneczne i promieniowanie UV
• stosowanie odpowiedniej ochrony przeciwsłonecznej, jeśli ekspozycja na słońce jest nieunikniona

Niepokojące zmiany skórne należy niezwłocznie badać z możliwością wykonania biopsji i oceny histologicznej. U pacjentów, u których wcześniej występowały NMSC, może być konieczne ponowne rozważenie stosowania hydrochlorotiazydu.³⁰

Ostra toksyczność na układ oddechowy

Po przyjęciu hydrochlorotiazydu notowano bardzo rzadko poważne przypadki ostrej toksyczności na układ oddechowy, w tym zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS). Obrzęk płuc zwykle rozwija się w ciągu kilku minut do kilku godzin po przyjęciu hydrochlorotiazydu. Początkowe objawy obejmują:³¹

• duszność
• gorączka
• osłabiona czynność płuc
• niedociśnienie tętnicze

Jeśli podejrzewa się rozpoznanie ARDS, należy odstawić produkt Cazacombi i zastosować odpowiednie leczenie. Hydrochlorotiazydu nie należy podawać pacjentom, u których wcześniej po jego przyjęciu wystąpił ARDS.³²

Nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką, ostra krótkowzroczność i jaskra wtórna zamkniętego kąta

Sulfonamidy i leki będące pochodnymi sulfonamidów (w tym hydrochlorotiazyd) mogą powodować reakcję idiosynkratyczną wywołującą:³³

• nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką z ograniczeniem pola widzenia
• przejściową krótkowzroczność
• ostrą jaskrę zamkniętego kąta

Objawy obejmują nagłe zmniejszenie ostrości widzenia lub ból oka, które zwykle występują w ciągu kilku godzin lub tygodni od rozpoczęcia stosowania leku. Nieleczona ostra jaskra z zamkniętym kątem przesączania może prowadzić do trwałej utraty wzroku.³⁴

Leczenie polega przede wszystkim na natychmiastowym przerwaniu stosowania leku. Jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje niekontrolowane, może być konieczne niezwłoczne zastosowanie leczenia zachowawczego lub chirurgicznego. Czynniki ryzyka rozwoju ostrej jaskry z zamkniętym kątem przesączania mogą obejmować uczulenie na sulfonamidy lub penicylinę w wywiadzie.³⁵

Substancje pomocnicze

Produkt Cazacombi zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu.³⁶

Zawartość sodu w produkcie Cazacombi wynosi mniej niż 1 mmol (23 mg) w jednej tabletce, więc produkt można uznać za zasadniczo wolny od sodu.³⁷