Właściwości farmakodynamiczne produktu Cazacombi

Produkt leczniczy Cazacombi należy do grupy farmaceutycznej łączącej inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) i leki moczopędne, oznaczonej kodem ATC: C09BA08. Zawiera dwie substancje czynne – cylazapryl (5 mg) i hydrochlorotiazyd (12,5 mg), których połączenie wykazuje addytywne działanie przeciwnadciśnieniowe.¹

Mechanizm działania substancji czynnych

Skojarzenie cylazaprylu z hydrochlorotiazydem powoduje większy odsetek pacjentów reagujących na leczenie nadciśnienia tętniczego oraz silniejsze zmniejszenie ciśnienia tętniczego w porównaniu do stosowania tych składników osobno.²

Mechanizm działania cylazaprylu

Cylazapryl po podaniu ulega przekształceniu do aktywnego metabolitu – cylazaprylatu, który jest specyficznym, długo działającym inhibitorem konwertazy angiotensyny. Jego działanie polega na hamowaniu aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron poprzez blokowanie przekształcania angiotensyny I w angiotensynę II – substancję silnie zwężającą naczynia krwionośne. W zalecanych dawkach działanie terapeutyczne cylazaprylu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym utrzymuje się przez okres 24 godzin.³

Mechanizm działania hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd jest lekiem moczopędnym z grupy tiazydów, którego działanie przeciwnadciśnieniowe wynika ze zmniejszania objętości płynów pozakomórkowych poprzez hamowanie wchłaniania zwrotnego sodu w korowym odcinku ramienia wstępującego pętli nefronu. Lek zwiększa wydalanie sodu i chlorków, a w mniejszym stopniu potasu i magnezu, co prowadzi do nasilenia diurezy i w konsekwencji do obniżenia ciśnienia tętniczego. Stosowanie hydrochlorotiazydu prowadzi także do zwiększenia aktywności reninowej osocza oraz wydzielania aldosteronu, co skutkuje zmniejszeniem stężenia potasu w surowicy.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Cazacombi

Badania kliniczne dotyczące skojarzenia cylazaprylu z hydrochlorotiazydem wykazały, że w porównaniu z placebo, kombinacja tych substancji podawanych raz na dobę w różnych dawkach skutecznie zmniejsza zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe ciśnienie tętnicze w okresie 24 godzin po podaniu. Obserwowane zmniejszenie ciśnienia jest statystycznie znamienne i klinicznie istotne.⁵

Połączenie różnych dawek cylazaprylu i hydrochlorotiazydu zapewnia silniejsze działanie hipotensyjne niż każdy z tych składników stosowany osobno. Co szczególnie istotne, u pacjentów nieodpowiadających na monoterapię cylazaprylem w dawce 5 mg, dodanie hydrochlorotiazydu w małej dawce 12,5 mg raz na dobę znacząco poprawia odpowiedź terapeutyczną. Skuteczność tej kombinacji lekowej wykazano niezależnie od wieku, płci i rasy pacjentów.⁶

Badania kliniczne dotyczące inhibitorów ACE i ich połączeń

Badania ONTARGET i VA NEPHRON-D

Dwa istotne randomizowane, kontrolowane badania kliniczne – ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) – oceniały jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.⁷

Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Natomiast badanie VA NEPHRON-D dotyczyło pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.⁸

Wyniki obu badań wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Jednocześnie zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, takich jak hiperkaliemia, ostre uszkodzenie nerek i/lub niedociśnienie tętnicze, w porównaniu z monoterapią.⁹

Biorąc pod uwagę podobieństwa właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają istotne znaczenie kliniczne dla wszystkich leków z tych grup. W związku z powyższymi obserwacjami, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁰

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu ocenę korzyści wynikających z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego.¹¹

Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych w grupie otrzymującej aliskiren. W tej grupie zaobserwowano częstsze występowanie zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz udarów mózgu w porównaniu do grupy placebo. Dodatkowo w grupie aliskirenu odnotowano częstsze występowanie innych zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych takich jak hiperkaliemia, niedociśnienie tętnicze i niewydolność nerek.¹²

Ryzyko nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry związane ze stosowaniem hydrochlorotiazydu

Na podstawie danych pochodzących z badań epidemiologicznych stwierdzono zależność pomiędzy łączną dawką hydrochlorotiazydu a występowaniem nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC). Rozpoznano dwa typy NMSC – rak podstawnokomórkowy (BCC) i rak kolczystokomórkowy (SCC).¹³

Wyniki badań epidemiologicznych

W jednym z przeprowadzonych badań uczestniczyło 71 533 osób z rakiem podstawnokomórkowym i 8 629 osób z rakiem kolczystokomórkowym, które porównywano z grupami kontrolnymi z tej samej populacji, obejmującymi odpowiednio 1 430 833 i 172 462 osoby. Wykazano, że duży stopień narażenia na hydrochlorotiazyd (łączna dawka ≥50 000 mg) wiązał się ze skorygowanym współczynnikiem szans (OR) wynoszącym 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) dla raka podstawnokomórkowego oraz 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) dla raka kolczystokomórkowego.¹⁴

W badaniu stwierdzono wyraźną zależność typu dawka-odpowiedź zarówno w przypadku raka podstawnokomórkowego, jak i raka kolczystokomórkowego.¹⁵

W innym badaniu analizowano możliwy związek między stopniem narażenia na hydrochlorotiazyd a występowaniem nowotworów złośliwych warg (SCC). W badaniu porównano 633 przypadki nowotworów złośliwych warg z grupą kontrolną składającą się z 63 067 osób z tej samej populacji, stosując strategię jednoczesnego zbioru ryzyka.¹⁶

Badanie wykazało wyraźną zależność między łączną dawką hydrochlorotiazydu a ryzykiem wystąpienia nowotworów złośliwych warg. Skorygowany współczynnik szans wyniósł 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) dla ogólnej zależności dawka-odpowiedź, przy czym OR wzrastał do 3,9 (3,0-4,9) w przypadku dużego stopnia narażenia (około 25 000 mg), a nawet do 7,7 (5,7-10,5) dla największych łącznych dawek (około 100 000 mg).¹⁷