Właściwości farmakodynamiczne

Kaspofungina (Caspofungin Viatris, 50 mg) należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwgrzybiczych stosowanych ogólnoustrojowo, kod ATC: J02AX04. Jest to półsyntetyczny lipopeptyd zaliczany do klasy echinokandyn, wytwarzany z produktu fermentacji Glarea lozoyensis.¹

Mechanizm działania

Główny mechanizm działania kaspofunginy opiera się na hamowaniu syntezy beta-(1,3)-D-glukanu, który stanowi istotny składnik ściany komórkowej wielu grzybów pleśniowych i drożdżaków. Beta-(1,3)-D-glukan nie występuje w komórkach ssaków, co nadaje kaspofunginie selektywność działania wobec komórek grzybiczych. Badania potwierdziły działanie grzybobójcze kaspofunginy wobec drożdżaków z rodzaju Candida. Ekspozycja grzybów z rodzaju Aspergillus na kaspofunginę prowadzi do rozpadu i śmierci części szczytowej grzybni oraz miejsc jej rozgałęziania, gdzie zachodzi wzrost i podział komórek, co potwierdzono zarówno w badaniach in vitro, jak i in vivo.²

Spektrum aktywności przeciwgrzybiczej

Kaspofungina wykazuje aktywność przeciwko szerokiemu spektrum patogenów grzybiczych. Badania in vitro potwierdziły jej skuteczność wobec następujących gatunków z rodzaju Aspergillus:

• Aspergillus fumigatus (N = 75)
• Aspergillus flavus (N = 111)
• Aspergillus niger (N = 31)
• Aspergillus nidulans (N = 8)
• Aspergillus terreus (N = 52)
• Aspergillus candidus (N = 3)

Wykazano również aktywność in vitro wobec licznych gatunków z rodzaju Candida, w tym:

• Candida albicans (N = 1032)
• Candida dubliniensis (N = 100)
• Candida glabrata (N = 151)
• Candida guilliermondii (N = 67)
• Candida kefyr (N = 62)
• Candida krusei (N = 147)
• Candida lipolytica (N = 20)
• Candida lusitaniae (N = 80)
• Candida parapsilosis (N = 215)
• Candida rugosa (N = 1)
• Candida tropicalis (N = 258)

Istotnie, kaspofungina wykazuje aktywność również wobec izolatów z mutacjami transportowymi (powodującymi oporność na wiele leków) oraz izolatów z nabytą lub naturalną opornością na flukonazol, amfoterycynę B i 5-flucytozynę.³

Badania wrażliwości

Ocenę wrażliwości przeprowadzono z zastosowaniem modyfikowanych metod zgodnych z Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI, wcześniej znane jako National Committee for Clinical Laboratory Standards [NCCLS]) M38-A2 (dla gatunków Aspergillus) oraz M27-A3 (dla gatunków Candida).⁴

Standardy oznaczania wrażliwości drożdżaków na leki zostały ustalone przez EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing). Wartości graniczne dla kaspofunginy nie zostały jeszcze określone przez EUCAST ze względu na znaczące różnice międzylaboratoryjne w zakresach MIC. Zamiast wartości granicznych należy przyjąć zasadę, że izolaty Candida wrażliwe zarówno na anidulafunginę, jak i mykafunginę, można uznać za wrażliwe także na kaspofunginę. Podobnie izolaty C. parapsilosis o pośredniej wrażliwości na anidulafunginę i mykafunginę można uznać za pośrednio wrażliwe na kaspofunginę.⁵

Mechanizmy rozwoju oporności

U niewielkiej liczby pacjentów w trakcie leczenia zidentyfikowano izolaty drożdżaków Candida o zmniejszonej wrażliwości na kaspofunginę (wartości MIC >2 mg/l, co stanowi czterokrotne do trzydziestokrotnego zwiększenie wartości MIC), przy zastosowaniu standaryzowanych technik oznaczania zatwierdzonych przez CLSI. Zidentyfikowany mechanizm powstawania oporności to mutacje w genach FKS1 i/lub FKS2 (dla C. glabrata). Przypadki te wiązały się z niekorzystnymi wynikami klinicznymi. ^{2 mg/l (zwiększenie wartości MIC czterokrotne do trzydziestokrotnego) przy zastosowaniu standaryzowanej techniki oznaczania wartości MIC, zatwierdzonej przez CLSI). Zidentyfikowany mechanizm powstawania oporności to mutacje w genach FKS1 i (lub) FKS2 (dla C. glabrata). Przypadki te wiązały się ze złymi wynikami klinicznymi.”>6}

Stwierdzono również rozwój oporności na kaspofunginę u gatunków z rodzaju Aspergillus w warunkach in vitro. W ograniczonym stosowaniu klinicznym obserwowano powstawanie oporności na kaspofunginę u pacjentów z inwazyjną aspergilozą, jednak mechanizm powstawania tej oporności nie został jeszcze w pełni ustalony. Przypadki oporności na kaspofunginę różnych klinicznych izolatów Aspergillus występują rzadko. Zaobserwowano oporność na kaspofunginę w przypadku Candida, jednak częstość jej występowania może różnić się w zależności od gatunku lub obszaru geograficznego.⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Inwazyjna kandydoza u pacjentów dorosłych

W początkowym badaniu porównującym skuteczność kaspofunginy i amfoterycyny B w leczeniu inwazyjnej kandydozy uczestniczyło 239 pacjentów. W tej grupie u 24 pacjentów stwierdzono neutropenię. Najczęstszymi diagnozami były kandydemia (zakażenie krwi) (77%, n=186) oraz zapalenie otrzewnej wywołane przez Candida (8%, n=19). Z badania wykluczono pacjentów z wywołanym przez Candida zapaleniem wsierdzia, zapaleniem szpiku kostnego lub zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych.⁸

Schemat dawkowania obejmował stosowanie kaspofunginy w dawce 50 mg raz na dobę po podaniu początkowej dawki nasycającej 70 mg, natomiast amfoterycyna B była stosowana w dawce 0,6-0,7 mg/kg mc./dobę u pacjentów bez neutropenii lub 0,7-1,0 mg/kg mc./dobę u pacjentów z neutropenią. Średni czas trwania terapii dożylnej wynosił 11,9 dni (zakres 1-28 dni).⁹

Odpowiedź na leczenie definiowano jako korzystną w przypadku jednoczesnego ustąpienia objawów klinicznych i eliminacji zakażenia Candida potwierdzonej badaniami mikrobiologicznymi. W podstawowej analizie skuteczności (analiza MITT – modified intent-to-treat) po zakończeniu leczenia dożylnego uwzględniono 224 pacjentów. Stwierdzono porównywalne wskaźniki korzystnej odpowiedzi na leczenie inwazyjnej kandydozy dla kaspofunginy (73% [80/109]) i amfoterycyny B (62% [71/115]), z różnicą 12,7% [95,6% CI: od -0,7 do 26,0].¹⁰

Wśród pacjentów z kandydemią wskaźniki korzystnej odpowiedzi po zakończeniu leczenia dożylnego również wykazywały porównywalną skuteczność kaspofunginy (72% [66/92]) i amfoterycyny B (63% [59/94]) w podstawowej analizie MITT, z różnicą 10,0% [95% CI: od -4,5 do 24,5].¹¹

Dane dotyczące pacjentów z innymi zakażeniami niż kandydemia były bardziej ograniczone. U pacjentów z neutropenią obserwowano następujące wskaźniki korzystnej odpowiedzi: 50% (7/14) w grupie otrzymującej kaspofunginę oraz 40% (4/10) w grupie otrzymującej amfoterycynę B. Te ograniczone wyniki zostały dodatkowo poparte rezultatami badań dotyczących leczenia empirycznego.¹²

W drugim badaniu klinicznym pacjenci z inwazyjną kandydozą otrzymywali kaspofunginę w dawce 50 mg/dobę (po dawce nasycającej 70 mg w dniu 1) lub w dawce 150 mg/dobę. W tym badaniu infuzja kaspofunginy trwała 2 godziny (zamiast standardowej 1-godzinnej). Z udziału w badaniu wykluczono pacjentów z podejrzeniem wywołanego przez Candida zapalenia wsierdzia, zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych lub zapalenia szpiku kostnego, jak również pacjentów opornych na wcześniejsze leczenie przeciwgrzybicze. Liczba pacjentów z neutropenią włączonych do badania była ograniczona (8%).¹³

Drugorzędowym punktem końcowym była ocena skuteczności leczenia. Do analizy skuteczności włączono pacjentów, którzy spełniali kryteria włączenia i otrzymali co najmniej jedną lub dwie dawki kaspofunginy. Na zakończenie leczenia kaspofunginą stwierdzono ogólnie korzystne wyniki odpowiedzi, które były podobne w obu grupach dawkowania: 72% (73/102) w grupie otrzymującej dawkę 50 mg i 78% (74/95) w grupie otrzymującej dawkę 150 mg (różnica 6,3% [95% CI: -5,9, 18,4]).¹⁴

Inwazyjna aspergiloza u pacjentów dorosłych

W otwartym, nieporównawczym badaniu oceniającym skuteczność, tolerancję i bezpieczeństwo stosowania kaspofunginy uczestniczyło 69 dorosłych pacjentów (w wieku 18-80 lat) z inwazyjną aspergilozą. Włączono do niego pacjentów, u których standardowa terapia przeciwgrzybicza okazała się nieskuteczna (progresja choroby lub brak działania innych leków przeciwgrzybiczych po co najmniej 7 dniach leczenia) – co dotyczyło 84% badanych, bądź była źle tolerowana – co miało miejsce u 16% pacjentów.¹⁵

U większości pacjentów występowały dodatkowo choroby podstawowe, takie jak:

• nowotwory złośliwe układu krwiotwórczego (N = 24)
• stan po przeszczepie allogenicznym szpiku kostnego lub po przeszczepie komórek macierzystych (N = 18)
• stan po przeszczepie narządu (N = 8)
• guz lity (N = 3)
• inne stany (N = 10)

Do rozpoznania inwazyjnej aspergilozy oraz określenia odpowiedzi na leczenie zastosowano ścisłe kryteria opracowane według Mycoses Study Group Criteria, przy czym korzystną odpowiedź klasyfikowano jako znamienną klinicznie poprawę w badaniu radiologicznym oraz ustępowanie objawów podmiotowych i przedmiotowych. Średni okres leczenia wyniósł 33,7 dnia (zakres 1-162 dni).¹⁶

Niezależna grupa ekspertów stwierdziła, że korzystna odpowiedź na leczenie wystąpiła u 41% pacjentów (26/63), którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę kaspofunginy. W grupie pacjentów leczonych kaspofunginą przez ponad 7 dni korzystną odpowiedź stwierdzono u 50% osób (26/52). Korzystną odpowiedź odnotowano u 36% (19/53) pacjentów z opornością na wcześniejsze leczenie oraz u 70% (7/10) pacjentów z nietolerancją poprzednio stosowanego leczenia.¹⁷

Warto zaznaczyć, że u 5 pacjentów włączonych do badania z powodu oporności na wcześniejsze leczenie przeciwgrzybicze, dawki stosowanych pierwotnie leków przeciwgrzybiczych były niższe od dawek standardowo stosowanych w leczeniu inwazyjnej aspergilozy. Pomimo to, wskaźnik korzystnej odpowiedzi podczas leczenia kaspofunginą był w tej podgrupie podobny do wskaźników obserwowanych u pozostałych pacjentów opornych na leczenie (odpowiednio 2/5 vs. 17/48).¹⁸

Analiza odpowiedzi w zależności od lokalizacji zakażenia wykazała, że odsetek odpowiedzi wyniósł 47% (21/45) u pacjentów z lokalizacją infekcji w płucach oraz 28% (5/18) w przypadku lokalizacji pozapłucnej. Wśród pacjentów z infekcją pozapłucną, korzystną odpowiedź uzyskano u 2 z 8 pacjentów z potwierdzoną, prawdopodobną lub przypuszczalną infekcją ośrodkowego układu nerwowego.¹⁹

Leczenie empiryczne pacjentów dorosłych z neutropenią i gorączką

W badaniu klinicznym oceniającym leczenie empiryczne uczestniczyło 1111 pacjentów z utrzymującą się gorączką i neutropenią. Pacjentom podawano kaspofunginę w dawce 50 mg raz na dobę po dawce nasycającej 70 mg lub liposomalny preparat amfoterycyny B w dawce 3 mg/kg mc. na dobę.²⁰

Do badania kwalifikowano pacjentów, którzy:

• otrzymywali chemioterapię z powodu nowotworu złośliwego lub zostali poddani przeszczepowi komórek macierzystych układu krwiotwórczego
• mieli neutropenię (<500 komórek/mm³ przez 96 godzin)
• mieli gorączkę (>38°C) nieustępującą po ≥96 godzinach stosowania leków przeciwbakteryjnych podawanych pozajelitowo

Leczenie kontynuowano do 72 godzin po ustąpieniu neutropenii, maksymalnie do 28 dni. Pacjenci z potwierdzonym zakażeniem grzybiczym mogli być jednak leczeni dłużej. Jeżeli lek był dobrze tolerowany, ale gorączka nie ustępowała, a stan kliniczny ulegał pogorszeniu po 5 dniach leczenia, można było zwiększyć dawkę do 70 mg kaspofunginy na dobę (13,3% leczonych pacjentów) lub do 5 mg/kg mc. na dobę liposomalnego preparatu amfoterycyny B (14,3% leczonych pacjentów).<sup data-drug="Caspofungin Viatris" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pacjenci, którzy mogli zostać włączeni do badania, otrzymywali chemioterapię z powodu nowotworu złośliwego lub zostali poddani przeszczepowi komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Występowała u nich neutropenia (38°C) nieustępująca po ≥ 96 godzinach stosowania leków przeciwbakteryjnych, podawanych pozajelitowo. Pacjenci mieli być leczeni do 72 godzin po ustąpieniu neutropenii, maksymalnie do 28 dni. Niemniej jednak, pacjenci z potwierdzonym zakażeniem grzybiczym mogli być leczeni dłużej. Jeżeli lek był dobrze tolerowany, ale gorączka nie ustępowała, a stan kliniczny ulegał pogorszeniu po 5 dniach leczenia, można było zwiększyć dawkę leku do 70 mg kaspofunginy na dobę (13,3% leczonych pacjentów) albo do 5 mg/kg mc. na dobę liposomalnego preparatu amfoterycyny B (14,3% leczonych pacjentów).”>21

W głównej, zmodyfikowanej analizie skuteczności zgodnej z zaplanowanym leczeniem (MITT), opartej na ogólnym kryterium korzystnej odpowiedzi, uwzględniono dane od 1095 pacjentów. Wykazała ona porównywalną skuteczność kaspofunginy (33,9%) i liposomalnego preparatu amfoterycyny B (33,7%) [różnica: 0,2% (95,2% CI: -5,6 do 6,0)].²²

Za korzystną odpowiedź na leczenie uznawano spełnienie wszystkich 5 następujących kryteriów:

1. Skuteczne wyleczenie zakażenia grzybiczego występującego podczas włączania do badania (kaspofungina 51,9% [14/27], liposomalny preparat amfoterycyny B 25,9% [7/27])
2. Brak zakażeń grzybiczych z przełamania w okresie podawania leku badanego albo w ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia (kaspofungina 94,8% [527/556], liposomalny preparat amfoterycyny B 95,5% [515/539])
3. Przeżycie przez 7 dni po zakończeniu przyjmowania leku badanego (kaspofungina 92,6% [515/556], liposomalny preparat amfoterycyny B 89,2% [481/539])
4. Nieprzerywanie przyjmowania leku badanego z powodu jego działania toksycznego lub braku skuteczności (kaspofungina 89,7% [499/556], liposomalny preparat amfoterycyny B 85,5% [461/539])
5. Ustąpienie gorączki w okresie neutropenii (kaspofungina 41,2% [229/556], liposomalny preparat amfoterycyny B 41,4% [223/539])

²³

Wskaźniki odpowiedzi na leczenie zakażeń występujących podczas włączania do badania, spowodowanych przez grzyby z rodzaju Aspergillus, wynosiły 41,7% (5/12) dla kaspofunginy oraz 8,3% (1/12) dla liposomalnego preparatu amfoterycyny B. W przypadku zakażeń grzybami z rodzaju Candida, wskaźniki te wynosiły odpowiednio 66,7% (8/12) dla kaspofunginy oraz 41,7% (5/12) dla liposomalnego preparatu amfoterycyny B.²⁴

U pacjentów leczonych kaspofunginą obserwowano również dołączające się zakażenia wywołane przez rzadko spotykane drożdżaki i pleśnie, takie jak: Trichosporon species (1), Fusarium species (1), Mucor species (1) i Rhizopus species (1).²⁵

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania kaspofunginy oceniano u pacjentów pediatrycznych w wieku od 3 miesięcy do 17 lat w dwóch wieloośrodkowych badaniach prospektywnych. Projekt badania, kryteria diagnostyczne oraz kryteria oceny skuteczności były podobne jak w odpowiednich badaniach z udziałem pacjentów dorosłych.²⁶

Pierwsze badanie objęło 82 pacjentów w wieku od 2 do 17 lat i było randomizowanym badaniem z podwójnie ślepą próbą, porównującym działanie kaspofunginy (podawanej dożylnie w dawce 50 mg/m² pc. raz na dobę po podaniu w dniu 1. dawki nasycającej 70 mg/m² pc., bez przekraczania rzeczywistej dawki 70 mg na dobę) i liposomalnej amfoterycyny B (podawanej dożylnie w dawce 3 mg/kg na dobę) w stosunku liczebności grup 2:1 (56 pacjentów otrzymujących kaspofunginę i 26 otrzymujących liposomalną amfoterycynę B) w leczeniu empirycznym dzieci i młodzieży z uporczywą gorączką i neutropenią. Współczynnik powodzenia w analizie MITT po skorygowaniu według warstw ryzyka wyniósł 46,6% (26/56) dla kaspofunginy oraz 32,2% (8/25) dla liposomalnej amfoterycyny B.²⁷

Drugie badanie było prospektywnym, otwartym, nieporównawczym badaniem oceniającym bezpieczeństwo i skuteczność leczenia kaspofunginą dzieci i młodzieży (w wieku od 6 miesięcy do 17 lat) z inwazyjną postacią drożdżycy, drożdżycą przełyku oraz inwazyjną postacią aspergilozy (w ramach terapii ratunkowej). Do badania włączono 49 pacjentów, którym w dniu 1. podano dożylnie kaspofunginę w dawce nasycającej 70 mg/m² pc. (bez przekraczania dawki rzeczywistej 70 mg na dobę), a następnie w dawce 50 mg/m² pc. raz na dobę. 48 z tych pacjentów włączono do analizy MITT. U 37 z nich stwierdzono inwazyjną postać drożdżycy, u 10 inwazyjną postać aspergilozy, a u 1 pacjenta drożdżycę przełyku.²⁸

W analizie MITT na zakończenie leczenia kaspofunginą, korzystny współczynnik odpowiedzi na leczenie według wskazań wynosił: 81% (30/37) w inwazyjnej postaci drożdżycy, 50% (5/10) w inwazyjnej postaci aspergilozy i 100% (1/1) w drożdżycy przełyku.²⁹

W podwójnie zaślepionym, randomizowanym (2:1), kontrolowanym badaniu oceniano bezpieczeństwo stosowania, tolerancję i skuteczność kaspofunginy (2 mg/kg mc. na dobę w 2-godzinnej infuzji dożylnej) w porównaniu z deoksycholanem amfoterycyny B (1 mg/kg mc. na dobę) u noworodków i niemowląt w wieku poniżej 3 miesięcy z inwazyjną kandydozą (potwierdzoną posiewem). Ze względu na niedostateczny nabór pacjentów, badanie zostało zakończone przedterminowo, a randomizacji poddano zaledwie 51 pacjentów. Odsetek pacjentów z przeżyciem wolnym od grzybicy (FFS – fungal-free survival) po upływie 2 tygodni od zakończenia leczenia w grupie przyjmującej kaspofunginę (71%) był zbliżony do obserwowanego w grupie otrzymującej deoksycholan amfoterycyny B (68,8%). Na podstawie tego badania nie jest możliwe ustalenie zaleceń dotyczących dawkowania u noworodków i niemowląt.³⁰