Właściwości farmakokinetyczne kandesartanu cyleksetylu

Kandesartan cyleksetylu, substancja czynna leku Casaro, charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jego działanie terapeutyczne. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis tych właściwości, uwzględniający wszystkie istotne parametry farmakokinetyczne.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym kandesartan cyleksetylu ulega konwersji do postaci biologicznie czynnej – kandesartanu. Bezwzględna biodostępność kandesartanu po podaniu doustnym w postaci roztworu wynosi około 40%. W przypadku podania leku w postaci tabletki, względna biodostępność w porównaniu z roztworem doustnym osiąga wartość około 34%, charakteryzując się przy tym bardzo małą zmiennością. Szacowana bezwzględna biodostępność po podaniu tabletki wynosi 14%.²

Średnie maksymalne stężenie kandesartanu w surowicy (Cmax) osiągane jest po 3-4 godzinach od przyjęcia tabletki. Istotne jest, że pokarm nie wpływa znacząco na obszar pod krzywą stężenia leku w surowicy w funkcji czasu (AUC).³

Dystrybucja

Kandesartan charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, przekraczającym 99%. Pozorna objętość dystrybucji leku wynosi 0,1 L/kg, co wskazuje na jego relatywnie ograniczoną dystrybucję w tkankach obwodowych.⁴

Metabolizm i eliminacja

Kandesartan jest wydalany głównie w postaci niezmienionej z moczem i żółcią. Tylko niewielka część substancji czynnej podlega metabolizmowi wątrobowemu przy udziale enzymu CYP2C9. Badania interakcji wykazały brak wpływu kandesartanu na aktywność izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4.⁵

Na podstawie badań in vitro nie przewiduje się interakcji w warunkach in vivo z lekami metabolizowanymi przez izoenzymy cytochromu P450: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4, co stanowi istotny aspekt bezpieczeństwa podczas terapii skojarzonej.⁶

Końcowy okres półtrwania kandesartanu w fazie eliminacji wynosi około 9 godzin. Lek nie kumuluje się w organizmie po wielokrotnym podaniu.⁷

Całkowity klirens osoczowy kandesartanu wynosi około 0,37 mL/min/kg, z czego klirens nerkowy stanowi około 0,19 mL/min/kg. Wydalanie nerkowe odbywa się dwoma mechanizmami: poprzez przesączanie kłębuszkowe oraz aktywne wydzielanie kanalikowe.⁸

Po doustnym podaniu znakowanego izotopem ¹⁴C kandesartanu cyleksetylu, około 26% dawki jest wydalane z moczem w postaci kandesartanu, a 7% jako nieaktywne metabolity. Natomiast w kale wykrywa się 56% dawki w postaci kandesartanu oraz 10% w formie nieaktywnych metabolitów.⁹

Liniowość lub nieliniowość

W zakresie dawek terapeutycznych stężenia kandesartanu w surowicy zwiększają się liniowo wraz ze wzrostem dawki, co wskazuje na przewidywalną farmakokinetykę leku.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Różnice związane z płcią

Nie stwierdzono istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych kandesartanu związanych z płcią pacjentów.¹¹

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w wieku powyżej 65 lat obserwuje się istotne zmiany w parametrach farmakokinetycznych kandesartanu. Maksymalne stężenie w surowicy (Cmax) oraz pole pod krzywą stężeń (AUC) zwiększają się odpowiednio o około 50% i 80% w porównaniu z młodszymi pacjentami. Pomimo tych różnic, efekt terapeutyczny oraz profil działań niepożądanych pozostają podobne w obu grupach wiekowych, co nie wymaga modyfikacji dawkowania u osób starszych.¹²

Zaburzenia czynności nerek

Stopień upośledzenia funkcji nerek istotnie wpływa na farmakokinetykę kandesartanu. U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek obserwuje się zwiększenie Cmax i AUC odpowiednio o około 50% i 70% podczas wielokrotnego podawania leku, przy czym okres półtrwania pozostaje niezmieniony w porównaniu z osobami z prawidłową funkcją nerek.¹³

W przypadku ciężkiej niewydolności nerek zmiany są jeszcze bardziej wyraźne – Cmax zwiększa się o około 50%, a AUC o około 110%. Dodatkowo, końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wydłuża się około dwukrotnie. U pacjentów poddawanych hemodializie parametry AUC są porównywalne z tymi obserwowanymi u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby

Funkcja wątroby również wpływa na parametry farmakokinetyczne kandesartanu. U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby obserwowano zwiększenie średniej wartości AUC o około 20% w jednym badaniu i o 80% w drugim badaniu. Brak danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, co stanowi istotne ograniczenie w tej grupie chorych.¹⁵

Dzieci i młodzież

Właściwości farmakokinetyczne kandesartanu były oceniane u dzieci z nadciśnieniem tętniczym w dwóch grupach wiekowych: od 1 do <6 lat oraz od 6 do <17 lat, w badaniach z zastosowaniem dawki pojedynczej.<sup data-drug="Casaro" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Właściwości farmakokinetyczne kandesartanu były oceniane u dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 1 do < 6 lat oraz od 6 do 16

W grupie dzieci w wieku od 1 do <6 lat, 10 pacjentów o masie ciała od 10 do <25 kg otrzymało pojedynczą dawkę 0,2 mg/kg w formie zawiesiny doustnej. Nie zaobserwowano korelacji między wiekiem lub masą ciała a parametrami Cmax i AUC. Nie gromadzono danych dotyczących klirensu, dlatego potencjalna zależność między klirensem a masą ciała/wiekiem w tej populacji pozostaje nieznana.<sup data-drug="Casaro" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U dzieci w wieku od 1 do < 6 lat, 10 dzieci o masie ciała od 10 do 17

W grupie dzieci w wieku od 6 do <17 lat, 22 pacjentów otrzymało pojedynczą dawkę 16 mg w formie tabletki. Nie stwierdzono korelacji między wiekiem a parametrami Cmax i AUC. Jednak masa ciała wykazywała istotną korelację zarówno z Cmax (p=0,012), jak i AUC (p=0,011). Ze względu na brak danych dotyczących klirensu, potencjalna zależność między klirensem a masą ciała/wiekiem w tej populacji pozostaje nieustalona.<sup data-drug="Casaro" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U dzieci w wieku od 6 do 18

Istotną obserwacją jest fakt, że u dzieci powyżej 6 lat ekspozycja na lek jest podobna jak u dorosłych otrzymujących tę samą dawkę. Brak jest natomiast danych dotyczących farmakokinetyki kandesartanu cyleksetylu u dzieci poniżej 1 roku życia. ^{6 lat stwierdzono ekspozycję podobną jak u dorosłych, którym podawano taką samą dawkę. Nie badano farmakokinetyki kandesartanu cyleksetylu u dzieci w wieku 19}