Właściwości farmakodynamiczne kandesartanu cyleksetylu

Kandesartan cyleksetylu, substancja czynna preparatu Casaro, należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptora angiotensyny II (ARBs) i jest oznaczony kodem ATC: C09CA06. Jest to lek o selektywnym działaniu na układ renina-angiotensyna-aldosteron, który odgrywa kluczową rolę w regulacji ciśnienia tętniczego oraz w patofizjologii schorzeń układu sercowo-naczyniowego.¹

Mechanizm działania

Angiotensyna II stanowi główny hormon układu renina-angiotensyna-aldosteron, który wywiera istotny wpływ na naczynia krwionośne i odgrywa znaczącą rolę w patofizjologii nadciśnienia tętniczego, niewydolności serca oraz innych chorób układu sercowo-naczyniowego. Ten hormon jest również ważnym czynnikiem w patogenezie przerostu i uszkodzenia narządów. Fizjologiczne działania angiotensyny II, takie jak skurcz naczyń, stymulacja wydzielania aldosteronu, regulacja gospodarki wodno-elektrolitowej oraz pobudzanie wzrostu komórkowego, realizowane są głównie za pośrednictwem receptora typu 1 (AT1).²

Kandesartan cyleksetylu jest prolekiem przeznaczonym do podawania doustnego. W trakcie wchłaniania z przewodu pokarmowego ulega szybkiej hydrolizie estru, przekształcając się w aktywną formę – kandesartan. Kandesartan jako antagonista receptora angiotensyny II działa selektywnie na receptory AT1, charakteryzując się silnym wiązaniem z receptorem i powolną dysocjacją. Nie wykazuje aktywności agonistycznej wobec tych receptorów.³

Ważną cechą kandesartanu jest to, że nie hamuje aktywności konwertazy angiotensyny (ACE), która przekształca angiotensynę I w angiotensynę II i powoduje rozpad bradykininy. Dzięki temu lek nie wpływa na aktywność ACE ani nie nasila działania bradykininy czy substancji P. W badaniach klinicznych porównujących kandesartan z inhibitorami ACE zaobserwowano mniejszą częstość występowania kaszlu u pacjentów przyjmujących kandesartan cyleksetylu. Ponadto kandesartan nie wiąże się z innymi receptorami hormonalnymi ani kanałami jonowymi istotnymi dla regulacji układu sercowo-naczyniowego.⁴

Antagonistyczne działanie na receptory angiotensyny II (AT1) wywołuje zależne od dawki zwiększenie stężenia reniny, angiotensyny I i angiotensyny II w osoczu oraz zmniejszenie stężenia aldosteronu w osoczu.⁵

Działanie farmakodynamiczne

U pacjentów z niewydolnością serca i upośledzoną czynnością skurczową lewej komory serca (frakcja wyrzutowa lewej komory, LVEF ≤ 40%) kandesartan powoduje:

• zmniejszenie obwodowego oporu naczyniowego
• obniżenie ciśnienia zaklinowania w kapilarach płucnych
• zwiększenie aktywności reninowej osocza
• zwiększenie stężenia angiotensyny II
• zmniejszenie stężenia aldosteronu w osoczu

⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Nadciśnienie tętnicze

W leczeniu nadciśnienia tętniczego kandesartan wywołuje zależne od dawki, długotrwałe obniżenie ciśnienia tętniczego. Jego działanie przeciwnadciśnieniowe wynika ze zmniejszenia oporu obwodowego w krążeniu systemowym, co nie powoduje odruchowego przyspieszenia rytmu serca. Co istotne, nie obserwowano ciężkiego lub nadmiernego obniżenia ciśnienia po pierwszej dawce ani tzw. „efektu z odbicia” po zaprzestaniu leczenia.⁷

Działanie hipotensyjne po pojedynczej dawce kandesartanu cyleksetylu pojawia się zazwyczaj w ciągu 2 godzin od podania. Podczas kontynuacji leczenia pełny efekt obniżający ciśnienie krwi osiągany jest w ciągu około 4 tygodni i utrzymuje się podczas długotrwałej terapii. Przeprowadzone metaanalizy wykazały, że zwiększenie dawki z 16 mg do 32 mg raz na dobę przynosi jedynie niewielkie wzmocnienie działania, jednak biorąc pod uwagę indywidualne zróżnicowanie pacjentów, u niektórych można oczekiwać silniejszego efektu terapeutycznego.⁸

Kandesartan cyleksetylu podawany raz na dobę zapewnia skuteczne i stabilne obniżenie ciśnienia tętniczego w ciągu 24 godzin, z małymi różnicami między maksymalnym i minimalnym działaniem leku w przerwach między kolejnymi dawkami.⁹

W dwóch randomizowanych badaniach przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z udziałem 1268 pacjentów z lekkim do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym porównywano działanie przeciwnadciśnieniowe i tolerancję kandesartanu z losartanem. Obniżenie ciśnienia tętniczego (skurczowego/rozkurczowego) wynosiło 13,1/10,5 mmHg w przypadku kandesartanu cyleksetylu w dawce 32 mg raz na dobę oraz 10,0/8,7 mmHg dla soli potasowej losartanu w dawce 100 mg raz na dobę. Różnica w obniżeniu ciśnienia wynosiła 3,1/1,8 mmHg (p<0,0001/p<0,0001), wskazując na większą skuteczność kandesartanu.<sup data-drug="Casaro" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Działanie przeciwnadciśnieniowe i tolerancja kandesartanu i losartanu były porównywane w dwóch randomizowanych badaniach, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem łącznie 1 268 pacjentów z lekkim do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym. Obniżenie ciśnienia tętniczego (skurczowego/rozkurczowego) wynosiło 13,1/10,5 mmHg podczas stosowania kandesartanu cyleksetylu w dawce 32 mg raz na dobę i 10,0/8,7 mmHg podczas stosowania soli potasowej losartanu w dawce 100 mg raz na dobę (różnica w obniżeniu ciśnienia wynosiła 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p10

Istotną właściwością kandesartanu cyleksetylu jest możliwość jego łączenia z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, co zwiększa efekt terapeutyczny. Zaobserwowano sumowanie się działania obniżającego ciśnienie krwi przy jednoczesnym stosowaniu z hydrochlorotiazydem. Wzmocnione działanie przeciwnadciśnieniowe odnotowano również podczas łączenia kandesartanu cyleksetylu z amlodypiną lub felodypiną.¹¹

Warto odnotować, że produkty lecznicze hamujące układ renina-angiotensyna-aldosteron, w tym kandesartan, wykazują słabsze działanie przeciwnadciśnieniowe u pacjentów rasy negroidalnej (którzy zwykle wykazują niższą aktywność reninową osocza) w porównaniu z pacjentami innych ras. W nierandomizowanym badaniu klinicznym z udziałem 5165 pacjentów z podwyższonym ciśnieniem rozkurczowym, obniżenie ciśnienia tętniczego podczas leczenia kandesartanem było znacząco mniejsze u pacjentów rasy negroidalnej (14,4/10,3 mmHg) niż u pacjentów innych ras (19,0/12,7 mmHg), przy p<0,0001/p<0,0001.<sup data-drug="Casaro" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Produkty lecznicze hamujące układ renina-angiotensyna-aldosteron wykazują słabsze działanie przeciwnadciśnieniowe u pacjentów rasy negroidalnej (wykazujących zwykle mniejszą aktywność reninową osocza) niż u pacjentów innych ras. Zależność ta dotyczy również kandesartanu. W nierandomizowanym badaniu klinicznym, z udziałem 5 165 pacjentów z podwyższonym ciśnieniem rozkurczowym, obniżenie ciśnienia tętniczego podczas leczenia kandesartanem było znacząco mniejsze u pacjentów rasy negroidalnej niż u pacjentów innych ras (odpowiednio 14,4/10,3 mmHg i 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p12

Kandesartan wywiera korzystny wpływ na funkcję nerek – zwiększa przepływ krwi nerkowej, nie zmieniając lub zwiększając tempo przesączania kłębuszkowego, przy jednoczesnym zmniejszeniu nerkowego oporu naczyniowego i frakcji filtracyjnej. W 3-miesięcznym badaniu klinicznym przeprowadzonym u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu II z mikroalbuminurią wykazano, że leczenie kandesartanem cyleksetylu zmniejsza wydalanie albumin z moczem (stosunek albumin do kreatyniny) średnio o 30% (95% przedział ufności 15-42%). Należy jednak zaznaczyć, że obecnie brak danych dotyczących wpływu kandesartanu na rozwój nefropatii cukrzycowej.¹³

Badanie SCOPE

W badaniu SCOPE (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly) oceniano wpływ kandesartanu cyleksetylu w dawce 8-16 mg (średnia dawka 12 mg) raz na dobę na chorobowość i umieralność z powodu chorób układu krążenia. W randomizowanym badaniu wzięło udział 4937 pacjentów w podeszłym wieku (od 70 do 89 lat; 21% w wieku powyżej 80 lat) z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym, obserwowanych średnio przez 3,7 roku. Pacjenci otrzymywali kandesartan cyleksetyl lub placebo wraz z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi stosowanymi w razie konieczności.

W wyniku leczenia ciśnienie tętnicze obniżyło się ze 166/90 do 145/80 mmHg w grupie otrzymującej kandesartan cyleksetyl, a w grupie kontrolnej ze 167/90 do 149/82 mmHg. Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w odniesieniu do głównego punktu końcowego, który obejmował ciężkie zdarzenia sercowo-naczyniowe (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar niezakończony zgonem i zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem). W grupie otrzymującej kandesartan odnotowano 26,7 zdarzeń na 1000 pacjento-lat, a w grupie kontrolnej 30,0 zdarzeń na 1000 pacjento-lat (ryzyko względne 0,89, 95% przedział ufności 0,75-1,06, p=0,19).¹⁴

Badania ONTARGET, VA NEPHRON-D i ALTITUDE

W dwóch dużych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) badano jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.

Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego lub chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie albo z cukrzycą typu 2, z towarzyszącym, potwierdzonym uszkodzeniem narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.

Badania te nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, natomiast zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia, w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych, przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁵

Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁶

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren, w porównaniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek).¹⁷

Dzieci i młodzież – nadciśnienie tętnicze

Działanie przeciwnadciśnieniowe kandesartanu oceniano w dwóch randomizowanych, wieloośrodkowych, trwających 4 tygodnie badaniach z podwójnie ślepą próbą, z zastosowaniem zmiennych dawek u dzieci z nadciśnieniem tętniczym w dwóch grupach wiekowych:

• dzieci w wieku od 1 roku do <6 lat
• dzieci w wieku od 6 do <17 lat

<sup data-drug="Casaro" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Przeciwnadciśnieniowe działanie kandesartanu oceniano w dwóch randomizowanych, wieloośrodkowych, trwających 4 tygodnie badaniach z podwójnie ślepą próbą, z zastosowaniem zmiennych dawek u dzieci w wieku od 1 roku do <6 lat i od 6 do 18

W grupie dzieci od 1 do <6 lat zbadano 93 pacjentów, z których 74% miało chorobę nerek. Pacjentów tych randomizowano do otrzymywania doustnej dawki kandesartanu cyleksetylu w zawiesinie wynoszącej 0,05, 0,20 lub 0,40 mg/kg raz na dobę. Główną metodą analizy była ocena nachylenia zmiany ciśnienia tętniczego skurczowego (SBP) w funkcji dawki. Ciśnienie skurczowe (SBP) oraz rozkurczowe (DBP) zmniejszyło się od 6,0/5,2 do 12,0/11,1 mmHg względem wartości wyjściowych w trzech grupach dawkowych kandesartanu cyleksetylu. Ze względu na brak grupy kontrolnej placebo, rzeczywista wielkość wpływu leku na ciśnienie tętnicze pozostaje niepewna, co utrudnia dokonanie wiążącej oceny stosunku korzyści do ryzyka w tej grupie wiekowej.<sup data-drug="Casaro" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U dzieci w wieku od 1 do 19

W grupie dzieci w wieku od 6 do <17 lat, 240 pacjentów przydzielono losowo do grupy placebo lub do grup otrzymujących kandesartan cyleksetyl w małej, średniej lub dużej dawce (w stosunku 1:2:2:2). Dawkowanie zależało od masy ciała pacjenta:

<sup data-drug="Casaro" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U dzieci w wieku od 6 do < 17 lat 240 pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej placebo lub do grup otrzymujących kandesartan cyleksetyl w małej, średniej lub dużej dawce (w stosunku 1:2:2:2). U dzieci o masie ciała 50 kg – 4, 16 lub 32 mg raz na dobę.”>20

Kandesartan w łącznych dawkach zmniejszał ciśnienie skurczowe i rozkurczowe mierzone w pozycji siedzącej (SiSBP i SiDBP) odpowiednio o 10,2 mmHg (p<0,0001) i 6,6 mmHg (p<0,0029) w stosunku do wartości początkowych. W grupie otrzymującej placebo również odnotowano zmniejszenie ciśnienia tętniczego wobec wartości początkowych: SiSBP o 3,7 mmHg (p=0,0074) i SiDBP o 1,80 mmHg (p=0,0992). Mimo znaczącego efektu placebo, każda z dawek kandesartanu (i wszystkie dawki łącznie) wykazała większą skuteczność niż placebo. Maksymalną odpowiedź w postaci obniżenia ciśnienia tętniczego u dzieci o masie ciała poniżej 50 kg uzyskano po zastosowaniu dawki 8 mg, a u dzieci o masie ciała powyżej 50 kg – po podaniu 16 mg. Działanie większych dawek ustabilizowało się na stałym poziomie.<sup data-drug="Casaro" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Kandesartan (łączne dawki) zmniejszał ciśnienie skurczowe i rozkurczowe mierzone w pozycji siedzącej (SiSBP i SiDBP) odpowiednio o 10,2 mmHg (p <0,0001) i 6,6 mmHg (p 21

W badaniu uczestniczyli pacjenci zróżnicowani pod względem demograficznym – 47% stanowili pacjenci rasy czarnej, 29% było płci żeńskiej, a średni wiek (± odchylenie standardowe) wynosił 12,9±2,6 roku. W grupie dzieci w wieku od 6 do <17 lat zaobserwowano trend w kierunku mniejszego wpływu na ciśnienie tętnicze u pacjentów rasy czarnej w porównaniu z pacjentami innych ras.<sup data-drug="Casaro" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Spośród pacjentów zakwalifikowanych do badań 47% stanowili pacjenci rasy czarnej, 29% było płci żeńskiej, a średni wiek (± OS) wynosił 12,9±2,6 roku. W grupie dzieci w wieku od 6 do 22

Niewydolność serca

Program badań CHARM (Candesartan in Heart failure – Assessment of Reduction in Mortality and morbidity) wykazał, że leczenie kandesartanem cyleksetylu:

• zmniejsza umieralność
• redukuje częstość hospitalizacji z powodu niewydolności serca
• poprawia objawy u pacjentów z zaburzeniem czynności skurczowej lewej komory

²³

Program CHARM obejmował kontrolowane placebo badania przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca stopnia II do IV według klasyfikacji NYHA i składał się z trzech oddzielnych badań:

1. CHARM-Alternative (n=2028) – badanie z udziałem pacjentów nieleczonych wcześniej inhibitorami konwertazy angiotensyny z powodu ich nietolerancji (głównie z powodu kaszlu – 72%), u których LVEF była ≤ 40%
2. CHARM-Added (n=2548) – badanie z udziałem pacjentów leczonych uprzednio inhibitorami konwertazy angiotensyny, u których LVEF była ≤ 40%
3. CHARM-Preserved (n=3023) – badanie z udziałem pacjentów, u których LVEF była > 40%

²⁴

Pacjenci od początku otrzymywali optymalną terapię z powodu niewydolności serca i byli losowo przydzielani do grupy otrzymującej placebo lub kandesartan cyleksetylu (w dawkach zwiększanych stopniowo od 4 mg lub 8 mg do 32 mg raz na dobę, bądź największej tolerowanej dawki; średnia dawka wynosiła 24 mg). Pacjenci byli obserwowani przez średnio (mediana) 37,7 miesiąca. Po 6 miesiącach leczenia 89% pacjentów nadal przyjmowało kandesartan cyleksetylu, z czego 63% w dawce docelowej 32 mg.²⁵

W badaniu CHARM-Alternative, złożony punkt końcowy składający się ze śmiertelności z powodu chorób układu krążenia lub pierwszej hospitalizacji z powodu niewydolności serca był znacząco zredukowany po zastosowaniu kandesartanu w porównaniu z placebo (współczynnik ryzyka HR 0,77; 95% CI: 0,67-0,89, p<0,001), co odpowiada zmniejszeniu ryzyka względnego o 23%. W grupie stosującej kandesartan 33,0% (95% CI: 30,1-36,0) pacjentów, a w grupie placebo 40,0% (95% CI: 37,0-43,1) pacjentów doświadczyło tego punktu końcowego, co daje różnicę bezwzględną wynoszącą 7% (95% CI: 11,2-2,8). Oznacza to, że jeden pacjent na czternastu leczonych kandesartanem uniknął zgonu z powodu chorób sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca.<sup data-drug="Casaro" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu CHARM-Alternative, złożony punkt końcowy składający się ze śmiertelności z powodu chorób układu krążenia lub pierwszej hospitalizacji z powodu niewydolności serca, był znacząco zredukowany po zastosowaniu kandesartanu w porównaniu z placebo, współczynnik ryzyka (HR) 0,77 (95% CI: 0,67- 0,89, p26

Złożony punkt końcowy obejmujący ogólną śmiertelność z jakichkolwiek przyczyn i pierwszą hospitalizację z powodu niewydolności serca był także znacząco zmniejszony po zastosowaniu kandesartanu (HR 0,80; 95% CI: 0,70-0,92, p=0,001). Spośród pacjentów stosujących kandesartan 36,6% (95% CI: 33,7-39,7), a spośród pacjentów z grupy placebo 42,7% (95% CI: 39,6-45,8) doświadczyło tego punktu końcowego, co daje różnicę bezwzględną wynoszącą 6,0% (95% CI: 10,3-1,8).²⁷

Zarówno śmiertelność, jak i chorobowość (hospitalizacja z powodu niewydolności serca) przyczyniły się do korzystnego wpływu kandesartanu. Leczenie kandesartanem cyleksetylu poprawiło również stan pacjentów oceniany według klasyfikacji NYHA (p=0,008).²⁸

W badaniu CHARM-Added złożony punkt końcowy, składający się ze śmiertelności z powodu chorób sercowo-naczyniowych i pierwszej hospitalizacji z powodu niewydolności serca, był znacząco mniejszy po zastosowaniu kandesartanu w porównaniu z placebo (HR 0,85; 95% CI: 0,75-0,96, p=0,011), co odpowiada zmniejszeniu ryzyka względnego o 15%. Wśród pacjentów stosujących kandesartan 37,9% (95% CI: 35,2-40,6), a wśród pacjentów z grupy placebo 42,3% (95% CI: 39,6-45,1) doświadczyło tego punktu końcowego, różnica bezwzględna wyniosła 4,4% (95% CI: 8,2-0,6). Oznacza to, że jeden pacjent na dwudziestu trzech leczonych kandesartanem uniknął zgonu z powodu chorób sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca.²⁹

Złożony punkt końcowy obejmujący całkowitą śmiertelność z jakichkolwiek przyczyn i pierwszą hospitalizację z powodu niewydolności serca był również znacząco zmniejszony podczas stosowania kandesartanu (HR 0,87; 95% CI: 0,78-0,98, p=0,021). Spośród pacjentów stosujących kandesartan 42,2% (95% CI: 39,5-45,0), a spośród pacjentów z grupy placebo 46,1% (95% CI: 43,4-48,9) doświadczyło tego punktu końcowego, różnica bezwzględna wyniosła 3,9% (95% CI: 7,8-0,1).³⁰

Podobnie jak w badaniu CHARM-Alternative, obie składowe złożonego punktu końcowego, śmiertelność i chorobowość (hospitalizacja z powodu niewydolności serca), przyczyniły się do korzystnego wpływu kandesartanu. Leczenie kandesartanem cyleksetylu poprawiło również stan pacjentów oceniany według klasyfikacji NYHA (p=0,020).³¹

W badaniu CHARM-Preserved złożony punkt końcowy, składający się ze śmiertelności z powodu chorób sercowo-naczyniowych i pierwszej hospitalizacji z powodu niewydolności serca, nie wykazał statystycznie znaczącego zmniejszenia (HR 0,89; 95% CI: 0,77-1,03, p=0,118).³²

Umieralność niezależnie od przyczyn nie zmieniała się znacząco statystycznie w żadnym z trzech badań CHARM. Jednakże w analizie połączonych populacji CHARM-Alternative i CHARM-Added zaobserwowano zmniejszenie umieralności ogólnej (HR 0,88; 95% CI: 0,79-0,98, p=0,018), a we wszystkich trzech badaniach łącznie również odnotowano trend w kierunku zmniejszenia umieralności ogólnej (HR 0,91; 95% CI: 0,83-1,00, p=0,055).³³

Korzystne działanie kandesartanu na umieralność z przyczyn sercowo-naczyniowych i hospitalizację z powodu niewydolności serca było niezależne od wieku, płci i innych produktów leczniczych stosowanych równocześnie. Kandesartan był skuteczny także u pacjentów przyjmujących równocześnie beta-adrenolityki i inhibitory ACE, a uzyskany wynik był niezależny od tego, czy pacjenci przyjmowali inhibitory ACE w dawkach docelowych zalecanych przez oficjalne wytyczne.³⁴