Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Casaro

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania kandesartanu cyleksetylu dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych z jego stosowaniem. Dane te są szczególnie ważne w kontekście oceny profilu bezpieczeństwa leku przy stosowaniu w dawkach terapeutycznych oraz przy ekspozycji przekraczającej dawki zalecane klinicznie.¹

Toksyczność ogólnoustrojowa i wpływ na narządy docelowe

Badania przedkliniczne nie wykazały obecności nieprawidłowości ogólnoustrojowych ani toksycznego działania na narządy docelowe po zastosowaniu kandesartanu w dawkach terapeutycznych. Jest to istotna obserwacja potwierdzająca bezpieczeństwo stosowania leku w zakresie dawek zalecanych w praktyce klinicznej.²

Wpływ na parametry hematologiczne

W badaniach nieklinicznych wykazano, że kandesartan stosowany w dużych dawkach u różnych gatunków zwierząt (myszy, szczury, psy i małpy) powodował zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych. Zaobserwowano zmniejszenie następujących wskaźników hematologicznych:

• Liczby erytrocytów – redukcja całkowitej ilości krwinek czerwonych
• Stężenia hemoglobiny – obniżenie poziomu białka transportującego tlen
• Wartości hematokrytu – zmniejszenie objętościowego stosunku elementów morfotycznych do osocza krwi

Należy podkreślić, że efekty te występowały przy dawkach znacznie przekraczających zakres terapeutyczny.³

Wpływ na nerki

Badania przedkliniczne wykazały, że kandesartan w wysokich dawkach może wywierać określone działania na nerki. Zaobserwowano następujące zmiany nerkowe:

• Śródmiąższowe zapalenie nerek – stan zapalny tkanki śródmiąższowej nerek
• Poszerzenie kanalików nerkowych – zwiększenie światła struktur transportujących pierwotny mocz
• Wałeczki zasadochłonne – obecność cylindrycznych struktur w świetle kanalików nerkowych
• Zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny – podwyższenie biomarkerów funkcji nerek w surowicy

Istotnym jest, że mechanizm tego działania ma najprawdopodobniej charakter hemodynamiczny. Uważa się, że zmiany te są spowodowane działaniem hipotensyjnym kandesartanu, które prowadzi do zmian w przepływie krwi przez nerki.⁴

Wpływ na aparat przykłębkowy

Kandesartan wywoływał w badaniach przedklinicznych rozrost i/lub przerost komórek aparatu przykłębkowego. Zmiany te są uznawane za wynik farmakologicznego działania kandesartanu. Istotne jest, że rozrost i/lub przerost komórek przykłębkowych prawdopodobnie nie ma znaczenia klinicznego w przypadku stosowania dawek terapeutycznych kandesartanu.⁵

Wpływ na rozwój młodych osobników

Szczególną uwagę w badaniach przedklinicznych poświęcono wpływowi kandesartanu na młode organizmy. U normotensyjnych noworodków i młodych osobników szczurów kandesartan powodował zmniejszenie masy ciała oraz masy serca. Podobnie jak u zwierząt dorosłych, uważa się, że działania te wynikają z farmakologicznego mechanizmu działania kandesartanu.⁶

Warto podkreślić znaczącą różnicę w poziomie ekspozycji na kandesartan w badaniach przedklinicznych w porównaniu do dawek klinicznych stosowanych u dzieci. Podczas stosowania najmniejszej dawki wynoszącej 10 mg/kg w badaniach na modelach zwierzęcych, ekspozycja na kandesartan była:

• Od 12 do 78 razy wyższa niż poziomy obserwowane u dzieci w wieku od 1 do < 6 lat otrzymujących kandesartan cyleksetylu w dawce 0,2 mg/kg
• Od 7 do 54 razy wyższa niż poziomy obserwowane u dzieci w wieku od 6 do < 17 lat otrzymujących kandesartan cyleksetylu w dawce 16 mg

Należy zaznaczyć, że w tych badaniach nie określono poziomu, przy którym nie obserwuje się skutków działania leku (NOEL), dlatego margines bezpieczeństwa dla wpływu na masę serca oraz kliniczna istotność tego oddziaływania pozostają nieznane.<sup data-drug="Casaro" data-section="Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie" title="Podczas stosowania najmniejszej dawki wynoszącej 10 mg/kg ekspozycja na kandesartan była od 12 do 78 razy wyższa niż poziomy obserwowane u dzieci w wieku od 1 do < 6 lat, które otrzymywały kandesartan cyleksetylu w dawce 0,2 mg/kg oraz od 7 do 54 razy wyższe niż poziomy obserwowane u dzieci w wieku od 6 do 7

Toksyczny wpływ na płód

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano toksyczny wpływ kandesartanu na płód w późniejszym okresie ciąży. Szczegóły dotyczące ryzyka stosowania leku w okresie ciąży opisano w odpowiednim punkcie charakterystyki produktu leczniczego (pkt 4.6).⁸

Potencjał mutagenny i rakotwórczy

Kompleksowe badania genotoksyczności kandesartanu nie wykazały niepokojących właściwości w tym zakresie. Dane z badań in vitro i in vivo dotyczących mutageniczności wskazują, że kandesartan nie wykazuje działania mutagennego ani klastogennego w warunkach klinicznych.⁹

Dodatkowo, badania długoterminowe nie wykazały działania rakotwórczego kandesartanu, co stanowi istotny element oceny bezpieczeństwa stosowania tego leku, szczególnie przy przewlekłej terapii.¹⁰

Wpływ na rozwój nerek u młodych osobników

Szczególnie istotne obserwacje dotyczą wpływu kandesartanu na rozwój nerek. Układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) odgrywa kluczową rolę w rozwoju nerki w życiu płodowym. Badania przedkliniczne wykazały, że zablokowanie układu RAA prowadzi do nieprawidłowego rozwoju nerek u bardzo młodych myszy.¹¹

Podawanie leków, które oddziałują bezpośrednio na układ renina-angiotensyna-aldosteron, może zaburzać prawidłowy rozwój nerek. W oparciu o te dane przedkliniczne, dzieci w wieku poniżej 1. roku życia nie powinny przyjmować produktu leczniczego Casaro.¹²