Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Casaro

Kandesartan cyleksetylu, substancja czynna produktu leczniczego Casaro, została poddana kompleksowym badaniom przedklinicznym w celu oceny bezpieczeństwa stosowania. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z tych badań, które są istotne dla personelu medycznego przy podejmowaniu decyzji terapeutycznych.¹

Toksyczność ogólnoustrojowa i działanie na narządy docelowe

W badaniach przedklinicznych nie wykazano nieprawidłowości ogólnoustrojowych ani toksycznego działania na narządy docelowe po zastosowaniu kandesartanu w dawkach terapeutycznych. Jednakże w badaniach dotyczących bezpieczeństwa, w których stosowano duże dawki kandesartanu u różnych gatunków zwierząt (myszy, szczury, psy i małpy), zaobserwowano określone efekty fizjologiczne.²

Wpływ na parametry hematologiczne

W badaniach na zwierzętach kandesartan powodował zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych. Obserwowano spadek następujących wartości:

• liczby erytrocytów
• stężenia hemoglobiny
• wartości hematokrytu

Efekty te występowały jednak tylko przy zastosowaniu dawek znacznie przekraczających dawki terapeutyczne.³

Wpływ na funkcję nerek

Podczas badań przedklinicznych zaobserwowano określone działania kandesartanu na nerki. Zmiany te obejmowały:

• śródmiąższowe zapalenie nerek
• poszerzenie kanalików nerkowych
• obecność wałeczków zasadochłonnych
• zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny we krwi

Mechanizm nefrotoksyczności prawdopodobnie związany jest z działaniem hipotensyjnym kandesartanu, które prowadzi do zmian przepływu krwi przez nerki. Jest to efekt typowy dla antagonistów receptora angiotensyny II.⁴

Zmiany w aparacie przykłębkowym

Kandesartan wywoływał również rozrost i/lub przerost komórek aparatu przykłębkowego w nerkach. Zmiany te uznaje się za wynik działania farmakologicznego kandesartanu, które prawdopodobnie nie ma znaczenia klinicznego w przypadku stosowania dawek terapeutycznych.⁵

Wpływ na rozwój młodych osobników

W badaniach przedklinicznych prowadzonych na normotensyjnych noworodkach i młodych osobnikach szczurów, kandesartan powodował:

• zmniejszenie masy ciała
• zmniejszenie masy serca

Podobnie jak u zwierząt dorosłych, uważa się, że działania te wynikają z farmakologicznego mechanizmu działania kandesartanu.⁶

Szczegółowe badania ekspozycji wykazały, że przy stosowaniu najmniejszej dawki wynoszącej 10 mg/kg, ekspozycja na kandesartan była znacząco wyższa w porównaniu do poziomów obserwowanych u dzieci:

• 12-78 razy wyższa niż u dzieci w wieku 1 do <6 lat otrzymujących dawkę 0,2 mg/kg
• 7-54 razy wyższa niż u dzieci w wieku 6 do <17 lat otrzymujących dawkę 16 mg

W przeprowadzonych badaniach nie określono poziomu, przy którym nie obserwuje się skutków działania leku (NOEL), dlatego margines bezpieczeństwa dla wpływu na masę serca oraz kliniczna istotność tego oddziaływania pozostają nieznane.<sup data-drug="Casaro" data-section="Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie" title="Podczas stosowania najmniejszej dawki wynoszącej 10 mg/kg ekspozycja na kandesartan była od 12 do 78 razy wyższa niż poziomy obserwowane u dzieci w wieku od 1 do < 6 lat, które otrzymywały kandesartan cyleksetylu w dawce 0,2 mg/kg oraz od 7 do 54 razy wyższe niż poziomy obserwowane u dzieci w wieku od 6 do 7

Toksyczność reprodukcyjna

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano toksyczny wpływ kandesartanu na płód w późniejszym okresie ciąży. Jest to istotna informacja dotycząca bezpieczeństwa stosowania leku u kobiet w ciąży.⁸

Potencjał mutagenny i rakotwórczy

Przeprowadzono szereg badań oceniających potencjał mutagenny i rakotwórczy kandesartanu:

• Dane z badań in vitro i in vivo dotyczących mutageniczności wskazują, że kandesartan nie wykazuje działania mutagennego ani klastogennego w warunkach klinicznych
• W badaniach przedklinicznych nie wykazano działania rakotwórczego kandesartanu

Wyniki te potwierdzają bezpieczeństwo stosowania leku Casaro pod względem potencjalnego ryzyka karcinogennego i mutagennego.⁹

Wpływ na rozwijające się nerki

Badania przedkliniczne wykazały istotną rolę układu renina-angiotensyna-aldosteron w rozwoju nerek w życiu płodowym. Zablokowanie tego układu prowadzi do nieprawidłowego rozwoju nerek u bardzo młodych myszy. Podawanie leków, które oddziałują bezpośrednio na układ renina-angiotensyna-aldosteron, może zaburzać prawidłowy rozwój nerek.¹⁰

Z powodu potencjalnego ryzyka zaburzenia rozwoju nerek, dzieci w wieku poniżej 1. roku życia nie powinny przyjmować produktu leczniczego Casaro. Jest to istotne przeciwwskazanie oparte na wynikach badań przedklinicznych.¹¹