Właściwości farmakodynamiczne leku Casaro

Casaro należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki działające na układ renina-angiotensyna, antagoniści receptora angiotensyny II (ARBs), proste. Kod ATC przypisany substancji czynnej (kandesartan cyleksetylu) to C09CA06.¹

Mechanizm działania

Kandesartan cyleksetylu jest prolekiem do stosowania doustnego, który podczas wchłaniania z przewodu pokarmowego ulega szybkiemu przekształceniu do postaci czynnej – kandesartanu, w procesie hydrolizy estru. Substancja czynna działa poprzez selektywne blokowanie receptorów AT1 angiotensyny II, silnie się z nimi wiążąc i powoli dysocjując z tego połączenia. Co istotne, nie wykazuje aktywności agonistycznej.²

Angiotensyna II pełni kluczową rolę jako główny hormon układu renina-angiotensyna-aldosteron, istotnie wpływając na patofizjologię nadciśnienia tętniczego, niewydolności serca oraz innych chorób układu sercowo-naczyniowego. Znacząco przyczynia się również do patogenezy przerostu i uszkodzenia narządów. Główne fizjologiczne działania angiotensyny II, takie jak skurcz naczyń, stymulacja wydzielania aldosteronu, regulacja równowagi wodno-elektrolitowej oraz pobudzanie wzrostu komórek, zachodzą za pośrednictwem receptora typu 1 (AT1).³

Kandesartan nie hamuje aktywności konwertazy angiotensyny (ACE), która przekształca angiotensynę I w angiotensynę II i powoduje rozpad bradykininy. Nie wpływa na aktywność enzymu konwertującego angiotensynę i nie wzmacnia działania bradykininy ani substancji P. W kontrolowanych badaniach klinicznych porównujących kandesartan z inhibitorami ACE, zaobserwowano mniejszą częstość kaszlu u pacjentów otrzymujących kandesartan cyleksetylu. Lek nie wiąże się z innymi receptorami hormonalnymi ani kanałami jonowymi istotnymi w regulacji układu sercowo-naczyniowego.⁴

Antagonistyczne działanie kandesartanu na receptory angiotensyny II (AT1) powoduje zależne od dawki zwiększenie stężenia reniny, angiotensyny I i angiotensyny II w osoczu oraz zmniejszenie stężenia aldosteronu w osoczu.⁵

Działanie farmakodynamiczne

Wpływ na nadciśnienie tętnicze

W nadciśnieniu tętniczym kandesartan wywołuje długotrwałe, zależne od dawki obniżenie ciśnienia tętniczego. Efekt przeciwnadciśnieniowy wynika ze zmniejszenia oporu obwodowego w krążeniu systemowym, bez odruchowego przyspieszenia rytmu serca. Nie odnotowano przypadków ciężkiego lub nadmiernego obniżenia ciśnienia po podaniu pierwszej dawki ani efektu „z odbicia” po zakończeniu leczenia.⁶

Po podaniu pojedynczej dawki kandesartanu cyleksetylu, działanie hipotensyjne pojawia się zazwyczaj w ciągu 2 godzin. Podczas kontynuacji leczenia, pełny efekt obniżenia ciśnienia krwi przy zastosowaniu dowolnej dawki występuje zwykle w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się podczas długotrwałej terapii. Przeprowadzone metaanalizy wykazały, że średnie wzmocnienie działania po zwiększeniu dawki z 16 mg do 32 mg raz na dobę było stosunkowo niewielkie. Należy jednak zaznaczyć, że biorąc pod uwagę indywidualne zróżnicowanie pacjentów, u niektórych można oczekiwać silniejszego niż przeciętne wzmocnienia efektu terapeutycznego.⁷

Kandesartan cyleksetylu podawany raz na dobę zapewnia skuteczne i łagodne obniżenie ciśnienia tętniczego przez całą dobę, z niewielkimi różnicami między maksymalnym i minimalnym działaniem w przerwach między kolejnymi dawkami.⁸

W dwóch randomizowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą, przeprowadzonych na 1268 pacjentach z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym, porównywano działanie przeciwnadciśnieniowe i tolerancję kandesartanu z losartanem. Obniżenie ciśnienia tętniczego (skurczowego/rozkurczowego) wynosiło 13,1/10,5 mmHg przy stosowaniu kandesartanu cyleksetylu w dawce 32 mg raz na dobę, natomiast w przypadku losartanu potasowego w dawce 100 mg raz na dobę wynosiło 10,0/8,7 mmHg. Różnica w obniżeniu ciśnienia wynosiła 3,1/1,8 mmHg (p<0,0001/p<0,0001), co wskazuje na większą skuteczność kandesartanu.<sup data-drug="Casaro" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Działanie przeciwnadciśnieniowe i tolerancja kandesartanu i losartanu były porównywane w dwóch randomizowanych badaniach, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem łącznie 1 268 pacjentów z lekkim do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym. Obniżenie ciśnienia tętniczego (skurczowego/rozkurczowego) wynosiło 13,1/10,5 mmHg podczas stosowania kandesartanu cyleksetylu w dawce 32 mg raz na dobę i 10,0/8,7 mmHg podczas stosowania soli potasowej losartanu w dawce 100 mg raz na dobę (różnica w obniżeniu ciśnienia wynosiła 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p9

Jednoczesne stosowanie kandesartanu cyleksetylu z hydrochlorotiazydem prowadzi do sumowania się efektu przeciwnadciśnieniowego obu leków. Zwiększone działanie obniżające ciśnienie krwi obserwowano również podczas łącznego podawania kandesartanu cyleksetylu z amlodypiną lub felodypiną.¹⁰

Produkty lecznicze hamujące układ renina-angiotensyna-aldosteron, w tym kandesartan, wykazują słabsze działanie przeciwnadciśnieniowe u pacjentów rasy negroidalnej (którzy zazwyczaj mają mniejszą aktywność reninową osocza) w porównaniu z pacjentami innych ras. W nierandomizowanym badaniu klinicznym z udziałem 5165 pacjentów z podwyższonym ciśnieniem rozkurczowym, obniżenie ciśnienia tętniczego podczas leczenia kandesartanem było znacząco mniejsze u pacjentów rasy negroidalnej niż u pacjentów innych ras (odpowiednio 14,4/10,3 mmHg vs 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).<sup data-drug="Casaro" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Produkty lecznicze hamujące układ renina-angiotensyna-aldosteron wykazują słabsze działanie przeciwnadciśnieniowe u pacjentów rasy negroidalnej (wykazujących zwykle mniejszą aktywność reninową osocza) niż u pacjentów innych ras. Zależność ta dotyczy również kandesartanu. W nierandomizowanym badaniu klinicznym, z udziałem 5 165 pacjentów z podwyższonym ciśnieniem rozkurczowym, obniżenie ciśnienia tętniczego podczas leczenia kandesartanem było znacząco mniejsze u pacjentów rasy negroidalnej niż u pacjentów innych ras (odpowiednio 14,4/10,3 mmHg i 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p11

Wpływ na funkcje nerek

Kandesartan zwiększa przepływ krwi w nerkach, nie zmieniając lub zwiększając tempo przesączania kłębuszkowego (filtrację kłębuszkową), przy jednoczesnym zmniejszeniu nerkowego oporu naczyniowego i frakcji filtracyjnej. W 3-miesięcznym badaniu klinicznym u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu II z mikroalbuminurią wykazano, że leczenie kandesartanem cyleksetylu zmniejsza wydalanie albumin z moczem (stosunek albumin do kreatyniny) średnio o 30% (95% przedział ufności 15-42%). Aktualnie brak danych na temat wpływu kandesartanu na rozwój nefropatii cukrzycowej.¹²

Badanie SCOPE

W randomizowanym badaniu klinicznym SCOPE (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly) oceniano wpływ kandesartanu cyleksetylu w dawce 8-16 mg (średnia dawka 12 mg) raz na dobę na chorobowość i umieralność z powodu chorób układu krążenia. Badaniem objęto 4937 pacjentów w podeszłym wieku (od 70 do 89 lat; 21% w wieku powyżej 80 lat) z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym, których obserwowano średnio przez 3,7 roku. Pacjenci otrzymywali kandesartan cyleksetyl lub placebo wraz z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi stosowanymi w razie konieczności.

Ciśnienie tętnicze zmniejszyło się ze 166/90 do 145/80 mmHg w grupie otrzymującej kandesartan cyleksetyl, a w grupie kontrolnej ze 167/90 do 149/82 mmHg. Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w odniesieniu do głównego punktu końcowego, który obejmował ciężkie zdarzenia sercowo-naczyniowe (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar niezakończony zgonem i zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem). W grupie otrzymującej kandesartan odnotowano 26,7 zdarzeń na 1000 pacjento-lat, a w grupie kontrolnej 30,0 zdarzeń na 1000 pacjento-lat (ryzyko względne 0,89, 95% przedział ufności 0,75-1,06, p=0,19).¹³

Badania ONTARGET, VA NEPHRON-D i ALTITUDE

W dwóch dużych, randomizowanych badaniach klinicznych ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) analizowano jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II:

• Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego lub chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie albo z cukrzycą typu 2 z potwierdzonym uszkodzeniem narządów docelowych.
• Badanie VA NEPHRON-D przeprowadzono u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.

Wyniki tych badań nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych, przytoczone wyniki są również istotne dla innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.

W związku z powyższym, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁴

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zaprojektowano w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do grupy placebo. Również zdarzenia niepożądane, w tym ciężkie zdarzenia niepożądane (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek), były częstsze w grupie aliskirenu niż w grupie placebo.¹⁵

Dzieci i młodzież – nadciśnienie tętnicze

Przeciwnadciśnieniowe działanie kandesartanu oceniano w dwóch randomizowanych, wieloośrodkowych, trwających 4 tygodnie badaniach z podwójnie ślepą próbą, z zastosowaniem zmiennych dawek u dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku:

• od 1 roku do <6 lat
• od 6 do <17 lat

W grupie dzieci w wieku od 1 do <6 lat zbadano 93 pacjentów, z czego 74% miało chorobę nerek. Pacjentów przydzielono losowo do grup otrzymujących doustną dawkę kandesartanu cyleksetylu w zawiesinie wynoszącą 0,05, 0,20 lub 0,40 mg/kg raz na dobę. Główną metodą analizy była ocena nachylenia zmiany ciśnienia tętniczego skurczowego (SBP) w funkcji dawki. SBP oraz ciśnienie tętnicze rozkurczowe (DBP) zmniejszyło się o 6,0/5,2 do 12,0/11,1 mmHg w stosunku do wartości wyjściowych we wszystkich trzech grupach dawkowych kandesartanu cyleksetylu. Ze względu na brak grupy kontrolnej placebo, rzeczywista skala efektu hipotensyjnego pozostaje niepewna, co utrudnia jednoznaczną ocenę stosunku korzyści do ryzyka w tej grupie wiekowej.<sup data-drug="Casaro" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Przeciwnadciśnieniowe działanie kandesartanu oceniano w dwóch randomizowanych, wieloośrodkowych, trwających 4 tygodnie badaniach z podwójnie ślepą próbą, z zastosowaniem zmiennych dawek u dzieci w wieku od 1 roku do <6 lat i od 6 do <17 lat z nadciśnieniem tętniczym. U dzieci w wieku od 1 do 16

W grupie dzieci w wieku od 6 do <17 lat, 240 pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej placebo lub do grup otrzymujących kandesartan cyleksetyl w małej, średniej lub dużej dawce (w stosunku 1:2:2:2). U dzieci o masie ciała 50 kg – 4, 16 lub 32 mg raz na dobę.

Zastosowanie kandesartanu (łączne dawki) spowodowało zmniejszenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego mierzonego w pozycji siedzącej (SiSBP i SiDBP) odpowiednio o 10,2 mmHg (p <0,0001) i 6,6 mmHg (p <0,0029) w stosunku do wartości początkowych. W grupie otrzymującej placebo również zaobserwowano redukcję ciśnienia tętniczego wobec wartości początkowych: SiSBP o 3,7 mmHg (p=0,0074) i SiDBP o 1,80 mmHg (p=0,0992). Pomimo znacznego efektu placebo, każda z dawek kandesartanu (i wszystkie dawki łącznie) była bardziej skuteczna niż placebo. Maksymalną odpowiedź w postaci obniżenia ciśnienia tętniczego u dzieci o masie ciała poniżej i powyżej 50 kg uzyskano po zastosowaniu dawek, odpowiednio, 8 mg i 16 mg, a efekt terapeutyczny większych dawek ustabilizował się na stałym poziomie.<sup data-drug="Casaro" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U dzieci w wieku od 6 do < 17 lat 240 pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej placebo lub do grup otrzymujących kandesartan cyleksetyl w małej, średniej lub dużej dawce (w stosunku 1:2:2:2). U dzieci o masie ciała 50 kg – 4, 16 lub 32 mg raz na dobę. Kandesartan (łączne dawki) zmniejszał ciśnienie skurczowe i rozkurczowe mierzone w pozycji siedzącej (SiSBP i SiDBP) odpowiednio o 10,2 mmHg (p <0,0001) i 6,6 mmHg (p 17

Wśród zrandomizowanych pacjentów, 47% stanowiły osoby rasy czarnej, 29% było płci żeńskiej, a średni wiek (± OS) wynosił 12,9±2,6 roku. W grupie dzieci w wieku od 6 do <17 lat zaobserwowano tendencję do mniejszej redukcji ciśnienia tętniczego u pacjentów rasy czarnej w porównaniu z pacjentami innych ras.<sup data-drug="Casaro" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Spośród pacjentów zakwalifikowanych do badań 47% stanowili pacjenci rasy czarnej, 29% było płci żeńskiej, a średni wiek (± OS) wynosił 12,9±2,6 roku. W grupie dzieci w wieku od 6 do 18

Niewydolność serca

Program badań CHARM (Candesartan in Heart failure – Assessment of Reduction in Mortality and morbidity) wykazał, że leczenie kandesartanem cyleksetylu zmniejsza śmiertelność i częstość hospitalizacji z powodu niewydolności serca oraz poprawia objawy u pacjentów z zaburzeniem czynności skurczowej lewej komory.¹⁹

Program badań CHARM, kontrolowanych placebo i przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, obejmował pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca stopnia II do IV według klasyfikacji NYHA i składał się z trzech oddzielnych badań:

• CHARM-Alternative (n=2028) – u pacjentów nieleczonych wcześniej inhibitorami konwertazy angiotensyny z powodu ich nietolerancji (głównie z powodu kaszlu – 72%), u których LVEF była ≤40%
• CHARM-Added (n=2548) – u pacjentów leczonych uprzednio inhibitorami konwertazy angiotensyny, u których LVEF była ≤40%
• CHARM-Preserved (n=3023) – u pacjentów, u których LVEF była >40%

Pacjenci otrzymujący optymalne leczenie z powodu niewydolności serca zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo lub kandesartan cyleksetylu (w dawkach stopniowo zwiększanych od 4 mg lub 8 mg do 32 mg raz na dobę lub do największej tolerowanej dawki; średnia dawka wynosiła 24 mg) i byli obserwowani przez średnio (mediana) 37,7 miesiąca. Po 6 miesiącach leczenia 89% pacjentów nadal przyjmowało kandesartan cyleksetylu, z czego 63% otrzymywało dawkę docelową 32 mg.²⁰

W badaniu CHARM-Alternative złożony punkt końcowy składający się ze śmiertelności z powodu chorób układu krążenia lub pierwszej hospitalizacji z powodu niewydolności serca był znacząco zredukowany po zastosowaniu kandesartanu w porównaniu z placebo, współczynnik ryzyka (HR) 0,77 (95% CI: 0,67- 0,89, p<0,001), co odpowiada zmniejszeniu ryzyka względnego o 23%. W grupie stosującej kandesartan 33,0% (95% CI: 30,1-36,0) pacjentów, a w grupie placebo 40,0% (95% CI: 37,0-43,1) pacjentów doświadczyło tego punktu końcowego, co daje różnicę bezwzględną wynoszącą 7% (95% CI: 11,2-2,8). Oznacza to, że jeden pacjent na czternastu leczonych kandesartanem uniknął zgonu z powodu chorób sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca.<sup data-drug="Casaro" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu CHARM-Alternative, złożony punkt końcowy składający się ze śmiertelności z powodu chorób układu krążenia lub pierwszej hospitalizacji z powodu niewydolności serca, był znacząco zredukowany po zastosowaniu kandesartanu w porównaniu z placebo, współczynnik ryzyka (HR) 0,77 (95% CI: 0,67- 0,89, p21

Złożony punkt końcowy, na który składa się ogólna śmiertelność z jakichkolwiek przyczyn i pierwsza hospitalizacja z powodu niewydolności serca, był także znacząco zmniejszony po zastosowaniu kandesartanu, HR 0,80 (95% CI: 0,70-0,92, p=0,001). Wśród pacjentów stosujących kandesartan 36,6% (95% CI: 33,7-39,7), a wśród pacjentów z grupy placebo 42,7% (95% CI: 39,6-45,8) osiągnęło ten punkt końcowy, co daje różnicę bezwzględną wynoszącą 6,0% (95% CI: 10,3-1,8).²²

Obydwie składowe złożonego punktu końcowego, śmiertelność i chorobowość (hospitalizacja z powodu niewydolności serca), przyczyniły się do korzystnego wpływu kandesartanu. Leczenie kandesartanem cyleksetylu spowodowało poprawę stanu pacjentów według klasyfikacji NYHA (p=0,008).²³

W badaniu CHARM-Added złożony punkt końcowy, składający się ze śmiertelności z powodu chorób sercowo-naczyniowych i pierwszej hospitalizacji z powodu niewydolności serca, był znacząco zmniejszony po zastosowaniu kandesartanu w porównaniu z placebo, HR 0,85 (95% CI: 0,75-0,96, p=0,011). Odpowiada to zmniejszeniu ryzyka względnego o 15%. Wśród pacjentów stosujących kandesartan 37,9% (95% CI: 35,2-40,6), a wśród pacjentów z grupy placebo 42,3% (95% CI: 39,6-45,1) doświadczyło tego punktu końcowego, co daje różnicę bezwzględną wynoszącą 4,4% (95% CI: 8,2-0,6). W tym badaniu jeden pacjent na dwudziestu trzech leczonych kandesartanem uniknął zgonu z powodu chorób sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca.²⁴

Złożony punkt końcowy, na który składa się całkowita śmiertelność z jakichkolwiek przyczyn i pierwsza hospitalizacja z powodu niewydolności serca, był również znacząco zmniejszony podczas stosowania kandesartanu, HR 0,87 (95% CI: 0,78-0,98, p=0,021). Spośród pacjentów stosujących kandesartan 42,2% (95% CI: 39,5-45,0), a spośród pacjentów z grupy placebo 46,1% (95% CI: 43,4-48,9) doświadczyło tego punktu końcowego, co daje różnicę bezwzględną wynoszącą 3,9% (95% CI: 7,8-0,1).²⁵

Podobnie jak w przypadku badania CHARM-Alternative, obydwie składowe złożonego punktu końcowego (śmiertelność i chorobowość) przyczyniły się do korzystnego wpływu kandesartanu. Leczenie kandesartanem cyleksetylu poprawiało stan pacjentów oceniany według klasyfikacji NYHA (p=0,020).²⁶

W badaniu CHARM-Preserved złożony punkt końcowy, na który składa się śmiertelność z powodu chorób sercowo-naczyniowych i pierwsza hospitalizacja z powodu niewydolności serca, nie był statystycznie znacząco zmniejszony, HR 0,89 (95% CI: 0,77-1,03, p=0,118).²⁷

Ocena śmiertelności ogólnej (z jakiejkolwiek przyczyny) nie wykazała istotnych statystycznie różnic w żadnym z trzech indywidualnych badań CHARM. Jednak w połączonych populacjach badań CHARM-Alternative i CHARM-Added odnotowano znaczącą redukcję śmiertelności ogólnej – HR 0,88 (95% CI: 0,79-0,98, p=0,018), a we wszystkich trzech badaniach łącznie – HR 0,91 (95% CI: 0,83-1,00, p=0,055).²⁸

Korzystne działanie kandesartanu na śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych i hospitalizację z powodu niewydolności serca było niezależne od wieku, płci i innych produktów leczniczych stosowanych równocześnie. Kandesartan wykazywał skuteczność również u pacjentów przyjmujących jednocześnie beta-adrenolityki i inhibitory ACE, a efekt terapeutyczny był niezależny od tego, czy pacjenci przyjmowali inhibitory ACE w dawkach docelowych, zalecanych w oficjalnych wytycznych.²⁹

U pacjentów z niewydolnością serca i upośledzoną czynnością skurczową lewej komory serca (LVEF ≤40%), kandesartan zmniejsza obwodowy opór naczyniowy i ciśnienie zaklinowania w kapilarach płucnych, zwiększa aktywność reninową osocza i stężenie angiotensyny II oraz zmniejsza stężenie aldosteronu w osoczu.³⁰