Właściwości farmakokinetyczne
Carvetrend 6,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne karwedylolu

Karwedylol to lek o złożonych właściwościach farmakokinetycznych, charakteryzujący się szybkim wchłanianiem, intensywnym metabolizmem pierwszego przejścia oraz wydalaniem głównie przez układ pokarmowy. Jako mieszanina racemiczna wykazuje stereoselektywny metabolizm z różnicami w farmakokinetyce enancjomerów R i S, co przekłada się na jego działanie kliniczne. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów farmakokinetycznych karwedylolu.¹

Wchłanianie i biodostępność

Karwedylol po podaniu doustnym ulega szybkiemu wchłanianiu, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) wynoszące 21 μg/l po około 1,5 godziny (tmax) od przyjęcia dawki 25 mg. Wartości Cmax pozostają w zależności liniowej od wielkości dawki. Ze względu na intensywny metabolizm pierwszego przejścia, bezwzględna dostępność biologiczna karwedylolu u zdrowych mężczyzn wynosi około 25%.²

Istotną cechą karwedylolu jest stereoselektywne wchłanianie jego enancjomerów. S-enancjomer metabolizowany jest szybciej niż R-enancjomer, co przekłada się na różnice w ich biodostępności – 15% dla S-enancjomeru w porównaniu do 31% dla R-enancjomeru. W konsekwencji maksymalne stężenie R-enancjomeru w osoczu jest około dwukrotnie wyższe niż S-enancjomeru.³

Badania in vitro i in vivo potwierdziły, że karwedylol jest substratem glikoproteiny P, transportera odpowiedzialnego za wyrzut leków. Spożywanie pokarmów nie wpływa na biodostępność i maksymalne stężenie karwedylolu w surowicy, jednak wydłuża czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia.⁴

Dystrybucja w organizmie

Karwedylol charakteryzuje się dużą lipofilnością i silnym wiązaniem z białkami osocza, sięgającym około 95%. Objętość dystrybucji wynosi od 1,5 do 2 l/kg, co wskazuje na dobre przenikanie leku do tkanek. U pacjentów z marskością wątroby objętość dystrybucji ulega zwiększeniu.⁵

Metabolizm

Karwedylol podlega intensywnemu metabolizmowi, głównie w wątrobie. Procesy metaboliczne obejmują przede wszystkim utlenianie i sprzęganie, a powstałe metabolity są wydalane głównie z żółcią. W badaniach na zwierzętach stwierdzono jelitowo-wątrobowe krążenie substancji macierzystej.⁶

W procesie metabolizmu karwedylolu, w wyniku demetylacji i hydroksylacji pierścienia fenolowego, powstają trzy metabolity zachowujące zdolność blokowania receptorów beta-adrenergicznych. Metabolizm oksydacyjny karwedylolu jest stereoselektywny, co potwierdzają badania farmakokinetyczne z udziałem ludzi.⁷

Badania in vitro wykazały, że w procesach utleniania i hydroksylacji karwedylolu uczestniczą różne izoenzymy cytochromu P450, w tym:⁸

• CYP2D6
• CYP3A4
• CYP2E1
• CYP2C9
• CYP1A2

Badania z udziałem osób zdrowych i pacjentów wykazały, że R-enancjomer jest metabolizowany głównie przez CYP2D6, natomiast S-enancjomer przez CYP2D6 i CYP2C9.⁹

Polimorfizm genetyczny

Wyniki badań farmakokinetycznych wskazują na istotną rolę izoenzymu CYP2D6 w metabolizmie zarówno R-, jak i S-enancjomeru karwedylolu. U osób z wolnym metabolizmem CYP2D6 (tzw. poor metabolizers) obserwowano podwyższone stężenia obu enancjomerów. Znaczenie genotypu CYP2D6 w farmakokinetyce enancjomerów karwedylolu zostało potwierdzone w badaniach populacyjnych, jednak jego wpływ kliniczny jest ograniczony.¹⁰

Oceny kliniczne wskazują, że różnice w charakterystyce farmakokinetycznej wynikające z polimorfizmu CYP2D6 nie wpływają znacząco na odpowiedź farmakodynamiczną u zdrowych ochotników. Nie stwierdzono również związku między genotypem lub fenotypem CYP2D6 a dawką karwedylolu lub częstością działań niepożądanych u pacjentów z niewydolnością serca.¹¹

Eliminacja

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 50 mg, karwedylol w postaci metabolitów jest wydalany głównie z żółcią – około 60% dawki można odnaleźć w kale w ciągu 11 dni po podaniu. Wydalanie nerkowe odgrywa mniejszą rolę – jedynie 16% karwedylolu lub jego metabolitów jest wydalane z moczem po podaniu jednokrotnej dawki doustnej. Co istotne, mniej niż 2% karwedylolu jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej.¹²

Po podaniu dożylnym (wlew 12,5 mg) zdrowym ochotnikom, klirens osoczowy karwedylolu osiąga około 600 ml/min, a okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 2,5 godziny. Po podaniu doustnym dawki 50 mg, okres półtrwania w fazie eliminacji wydłuża się do 6,5 godziny, co odpowiada okresowi półtrwania kapsułki w fazie wchłaniania. Klirens całkowity S-enancjomeru karwedylolu jest około dwukrotnie większy niż R-enancjomeru po podaniu doustnym.¹³

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Wiązanie karwedylolu z receptorami adrenergicznymi oraz kinetyka jego enancjomerów wykazują proporcjonalność do dawki. Stwierdzono liniową zależność między odpowiedzią na leczenie (mierzoną ergometrycznym wzrostem częstości akcji serca) a logarytmicznie przekształconą dawką, logarytmicznie przekształconym stężeniem enancjomeru S oraz wysyceniem receptorów beta1-adrenergicznych.¹⁴

Podobnie jak w przypadku innych beta-adrenolityków, występuje opóźnienie między ekspozycją na lek a jego działaniem farmakodynamicznym. Maksymalny wpływ na częstość akcji serca i ciśnienie krwi obserwuje się później niż maksymalne stężenie karwedylolu w osoczu.¹⁵

Badania wykazały, że różnice metaboliczne wynikające z różnych genotypów CYP2D6 prowadzą do znacznych zmian farmakokinetycznych, jednak nie wpływają na częstość akcji serca, ciśnienie krwi ani działania niepożądane. Może to wynikać z kompensacji przez aktywne metabolity oraz ogólnie płaskiej zależności stężenie-efekt dla karwedylolu.¹⁶

Zależności dawka-efekt i kinetyczno-dynamiczne karwedylolu są określane przez złożone interakcje między enancjospecyficzną kinetyką i dynamiką, wiązaniem białek oraz zaangażowaniem aktywnych metabolitów.¹⁷

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Wiek pacjenta nie ma statystycznie istotnego wpływu na farmakokinetykę karwedylolu u osób z nadciśnieniem tętniczym. Jednakże u pacjentów w wieku podeszłym stężenie produktu w osoczu jest około 50% większe w porównaniu do osób młodych.¹⁸

Dzieci i młodzież

Badania wykazały, że klirens karwedylolu zależny od masy ciała u dzieci i młodzieży jest znacznie większy niż u osób dorosłych. Oznacza to szybszą eliminację leku w tej grupie wiekowej.¹⁹

Zaburzona czynność wątroby

U pacjentów z marskością wątroby farmakokinetyka karwedylolu ulega znaczącym zmianom. Dostępność biologiczna leku jest 4-krotnie większa, a stężenie maksymalne w osoczu 5-krotnie większe w porównaniu do osób zdrowych.²⁰

Zaburzona czynność nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek kumulacja karwedylolu w organizmie jest mało prawdopodobna, ponieważ lek jest wydalany głównie z kałem. U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek nie są wymagane zmiany w zaleceniach dotyczących dawkowania karwedylolu.²¹

Pole pod krzywą (AUC), okres półtrwania w fazie eliminacji i maksymalne stężenie w osoczu nie ulegają istotnym zmianom u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i niewydolnością nerek. Wydalanie przez nerki leku w niezmienionej postaci jest zmniejszone u tych pacjentów, jednak zmiany parametrów farmakokinetycznych są umiarkowane.²²

Ważną właściwością karwedylolu jest fakt, że nie jest on usuwany podczas dializy, ponieważ nie przenika przez błonę dializacyjną. Jest to prawdopodobnie związane z silnym wiązaniem leku z białkami osocza, sięgającym 95%.²³

Niewydolność serca

W badaniu przeprowadzonym z udziałem 24 pacjentów pochodzenia japońskiego z niewydolnością serca, klirens zarówno R- jak i S-enancjomerów karwedylolu był znacząco mniejszy w porównaniu do wcześniej obliczonego klirensu u osób zdrowych. Wyniki te wskazują, że farmakokinetyka obu enancjomerów karwedylolu ulega istotnym zmianom w związku z niewydolnością serca.²⁴