Właściwości farmakodynamiczne leku Carvetrend (karwedylol)

Karwedylol, składnik aktywny leku Carvetrend, należy do grupy farmakoterapeutycznej alfa i beta-adrenolityków (kod ATC: C 07 AG 02) o złożonym mechanizmie działania. Preparat wykazuje wielokierunkowe działanie farmakodynamiczne, które stanowi podstawę jego zastosowania w różnych schorzeniach układu sercowo-naczyniowego.¹

Mechanizm działania

Karwedylol jest racemiczną mieszaniną dwóch enancjomerów (R- i S-karwedylolu), posiadającą złożony profil farmakodynamiczny. Enancjomer S odpowiada za blokadę receptorów beta-adrenergicznych, która jest nieselektywna i obejmuje zarówno receptory beta1, jak i beta2. Natomiast oba enancjomery wykazują identyczne właściwości blokujące receptory alfa1-adrenergiczne. W wyższych stężeniach karwedylol wykazuje również słabe do umiarkowanego działanie blokujące kanały wapniowe. Istotne jest, że lek nie posiada wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej, a podobnie jak propranolol wykazuje właściwości stabilizujące błonę komórkową.²

Działanie na układ sercowo-naczyniowy

Karwedylol wywiera złożony wpływ na układ sercowo-naczyniowy. Poprzez selektywną blokadę receptorów alfa1-adrenergicznych zmniejsza opór naczyń obwodowych. Dodatkowo, działanie blokujące kanały wapniowe może zwiększać przepływ krwi w określonych łożyskach naczyniowych, szczególnie w krążeniu skórnym. Mechanizm blokady receptorów beta przyczynia się do hamowania aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron, co skutkuje zmniejszonym uwalnianiem reniny i rzadkim występowaniem zatrzymania płynów w organizmie. Karwedylol skutecznie łagodzi wzrost ciśnienia krwi wywołany przez fenylefrynę (agonistę receptora alfa1-adrenergicznego), natomiast nie wpływa na wzrost ciśnienia wywołany przez angiotensynę II.³

Działanie ochronne na narządy

Istotnym aspektem farmakodynamiki karwedylolu jest jego działanie ochronne na narządy, które wykracza poza efekt blokady receptorów adrenergicznych. Karwedylol posiada silne właściwości przeciwutleniające, związane z obydwoma enancjomerami, oraz zdolność wychwytywania wolnych rodników tlenowych. Badania kliniczne potwierdziły zmniejszenie stresu oksydacyjnego podczas długotrwałego leczenia karwedylolem, co oceniano poprzez pomiar różnych biomarkerów. Dodatkowo lek wykazuje działanie antyproliferacyjne na komórki mięśni gładkich naczyń krwionośnych człowieka.⁴

Wpływ na profil lipidowy

W przeciwieństwie do niektórych klasycznych beta-adrenolityków, karwedylol nie wywiera niekorzystnego wpływu na profil lipidowy. Podczas terapii karwedylolem utrzymany zostaje prawidłowy stosunek lipoprotein o dużej gęstości do lipoprotein o małej gęstości (HDL/LDL).⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania karwedylolu

Nadciśnienie tętnicze

Karwedylol, jako beta-adrenolityk rozszerzający naczynia krwionośne, wykazuje korzystny profil działania w terapii nadciśnienia tętniczego. W przeciwieństwie do klasycznych leków beta-adrenolitycznych, obniżeniu ciśnienia tętniczego podczas stosowania karwedylolu nie towarzyszy zwiększenie całkowitego oporu obwodowego, który jest typowo obserwowany przy stosowaniu selektywnych beta-adrenolityków. Czynność serca ulega jedynie nieznacznemu zwolnieniu. Podczas terapii karwedylolem nie obserwuje się zmian w przepływie nerkowym i czynności nerek. Również przepływ obwodowy pozostaje niezmienny, co skutkuje rzadkim występowaniem ziębnięcia kończyn – objawu często towarzyszącego terapii klasycznymi beta-adrenolitykami.⁶

Nadciśnienie tętnicze u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

Badania otwarte potwierdziły skuteczność karwedylolu u pacjentów z nadciśnieniem naczyniowo-nerkowym. Podobne wyniki uzyskano u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, pacjentów poddawanych hemodializoterapii oraz po przeszczepieniu nerki. Karwedylol powoduje stopniowe obniżanie ciśnienia tętniczego zarówno w dniach dializy, jak i w dniach bez dializy, a jego działanie hipotensyjne jest porównywalne do efektów obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Badania porównawcze z udziałem pacjentów hemodializowanych wykazały, że karwedylol charakteryzuje się większą skutecznością i lepszą tolerancją niż antagoniści wapnia.⁷

Choroba wieńcowa

U pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową karwedylol wykazuje działanie przeciwniedokrwienne i przeciwdławicowe. Badania hemodynamiczne potwierdziły, że podawanie karwedylolu prowadzi do zmniejszenia obciążenia wstępnego (preload) i następczego (afterload) serca.⁸

Przewlekła niewydolność serca

Stosowanie karwedylolu u pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory lub przewlekłą niewydolnością serca wywiera korzystny wpływ na parametry hemodynamiczne, frakcję wyrzutową oraz wymiary lewej komory.⁹

Zaburzenia czynności nerek

Karwedylol wykazuje istotny wpływ na redukcję wskaźników zachorowalności i śmiertelności u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W szczególności zmniejsza:

• Wskaźniki zachorowalności i śmiertelności u dializowanych pacjentów z kardiomiopatią rozstrzeniową
• Śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny
• Śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych
• Śmiertelność z powodu niewydolności serca
• Częstość pierwszej hospitalizacji u pacjentów z niewydolnością serca z łagodną do umiarkowanej przewlekłą chorobą nerek niezależną od dializy

Metaanaliza badań klinicznych z kontrolą placebo, obejmująca ponad 4000 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek w stopniu łagodnym do umiarkowanego, wykazała, że stosowanie karwedylolu u pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory (z objawową niewydolnością serca lub bez niej) prowadzi do zmniejszenia wskaźnika śmiertelności z dowolnej przyczyny oraz liczby zdarzeń związanych z niewydolnością serca.^{4000) z przewlekłą chorobą nerek w stopniu łagodnym do umiarkowanego pokazują, że stosowanie karwedylolu u pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory z obecną lub nieobecną objawową niewydolnością serca, prowadzi do zmniejszenia wskaźnika śmiertelności z dowolnej przyczyny, jak również liczby zdarzeń związanych z niewydolnością serca.”>10}

Zaburzenia czynności lewej komory po ostrym zawale mięśnia sercowego

Wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane placebo badanie z zastosowaniem podwójnie ślepej próby (badanie CAPRICORN) oceniało stosowanie karwedylolu u pacjentów po zawale mięśnia sercowego z zaburzeniami czynności lewej komory (LVEF ≤ 40%, indeks skurczowy serca ≤ 1,3). Choć karwedylol nie powodował istotnego statystycznie zmniejszenia ilości zgonów z dowolnej przyczyny lub hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych (8% zmniejszenie vs placebo, p=0,297), badanie CAPRICORN wykazało szereg korzystnych efektów klinicznych:¹¹

• 23% zmniejszenie całkowitej śmiertelności (p=0,031)
• 29% zmniejszenie łącznie zgonów z dowolnej przyczyny i niezakończonego zgonem zawału mięśnia sercowego (p=0,002)
• 25% zmniejszenie śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych (p=0,024)
• 41% zmniejszenie hospitalizacji z powodu zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem (p=0,014)

Wszystkie powyższe wyniki uzyskano w grupie otrzymującej karwedylol w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.¹²

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo i skuteczność karwedylolu u dzieci i młodzieży nie zostały jednoznacznie ustalone ze względu na ograniczoną liczbę i wielkość prowadzonych badań. Dostępne badania koncentrowały się głównie na leczeniu niewydolności serca u dzieci, która różni się od postaci występującej u dorosłych pod względem cech klinicznych i etiologii.

Wyniki badań w populacji pediatrycznej charakteryzują się następującymi cechami:

• Badania wstępne i obserwacyjne, w tym badania nad niewydolnością serca wtórną do dystrofii mięśniowej, sugerują możliwe korzystne działanie karwedylolu
• Dane z randomizowanych badań kontrolowanych są sprzeczne i niejednoznaczne
• Profil zdarzeń niepożądanych był generalnie porównywalny między grupami leczonymi karwedylolem i grupami kontrolnymi
• Ze względu na małą liczbę uczestników w porównaniu z badaniami u dorosłych oraz brak optymalnego schematu dawkowania u dzieci i młodzieży, dostępne dane są niewystarczające do ustalenia pełnego profilu bezpieczeństwa

W związku z powyższym, stosowanie karwedylolu u dzieci budzi obawy dotyczące bezpieczeństwa i nie jest zalecane z powodu braku istotnych informacji dotyczących stosunku korzyści do ryzyka w tej grupie wiekowej.¹³