Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania kandesartanu cyleksetylu i amlodypiny, składników produktu leczniczego Candezek Combi, opierają się na szeregu badań przeprowadzonych na różnych modelach zwierzęcych. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę danych przedklinicznych dla każdego ze składników aktywnych.¹

Kandesartan – dane z badań przedklinicznych

W badaniach przedklinicznych dotyczących kandesartanu nie wykazano dowodów na występowanie zaburzeń ogólnoustrojowych ani toksyczności w stosunku do narządów docelowych przy zastosowaniu dawek, które odpowiadają dawkom istotnym klinicznie u ludzi.²

Wpływ na parametry hematologiczne i funkcję nerek

W badaniach bezpieczeństwa przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt (myszy, szczury, psy i małpy) zaobserwowano, że kandesartan podawany w dużych dawkach wpływał na parametry krwinek czerwonych i funkcję nerek. Odnotowano obniżenie parametrów czerwonokrwinkowych, takich jak liczba erytrocytów, stężenie hemoglobiny oraz wartość hematokrytu.³

Wpływ kandesartanu na funkcję nerek przejawiał się m.in. w postaci:

• Śródmiąższowego zapalenia nerek – stan zapalny obejmujący tkankę śródmiąższową nerek
• Poszerzenia kanalików nerkowych – zwiększenie średnicy kanałów wydalniczych
• Nacieków bazofilów do kanalików nerkowych – gromadzenie się komórek o zasadochłonnej cytoplazmie
• Zwiększenia stężenia mocznika i kreatyniny w osoczu – wskaźników upośledzenia funkcji nerek

Powyższe zmiany interpretuje się jako wtórne do działania hipotensyjnego kandesartanu, prowadzącego do zmian w przepływie nerkowym.⁴

Wpływ na aparat przykłębuszkowy

Kandesartan wywoływał również rozrost i/lub przerost komórek aparatu przykłębuszkowego. Jednakże w zakresie dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi, zmiany te wydają się nie mieć istotnego znaczenia klinicznego.⁵

Wpływ na rozrodczość

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano szkodliwe działanie kandesartanu na płód w zaawansowanej ciąży.⁶

Potencjał mutagenny i rakotwórczy

Dane uzyskane w badaniach mutagenności in vitro oraz in vivo wskazują, że kandesartan w warunkach stosowania klinicznego nie wykazuje aktywności mutagennej ani klastogennej (zdolności do wywoływania uszkodzeń chromosomów). Nie znaleziono również dowodów na działanie rakotwórcze kandesartanu.⁷

Amlodypina – dane z badań przedklinicznych

Wpływ na rozrodczość

Badania wpływu amlodypiny na rozród przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały następujące zaburzenia po zastosowaniu dawek około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg mc.):

• Opóźnienie daty porodu – wydłużenie czasu trwania ciąży
• Wydłużenie czasu trwania porodu – trudniejszy i dłuższy przebieg akcji porodowej
• Zmniejszona przeżywalność potomstwa – wyższy wskaźnik śmiertelności młodych osobników

⁸

Wpływ na płodność

W badaniach na szczurach nie zaobserwowano wpływu amlodypiny podawanej w dawkach do 10 mg/kg mc./dobę na płodność. Dawka ta jest ośmiokrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała.⁹

Warto jednak odnotować, że w innym badaniu na szczurach, w którym samcom podawano bezylan amlodypiny przez 30 dni w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg mc.), zaobserwowano:

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
• Zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości nasienia
• Zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

¹⁰

Potencjał rakotwórczy i mutagenny

Badania potencjału rakotwórczego amlodypiny przeprowadzono na szczurach i myszach, którym podawano lek w karmie przez dwa lata. Zastosowano dawki dobowe wynoszące 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg mc./dobę. W żadnym przypadku nie stwierdzono cech działania rakotwórczego.¹¹

Najwyższa testowana dawka (2,5 mg/kg mc./dobę) była:

• Dla myszy – zbliżona do maksymalnej dawki zalecanej dla ludzi (10 mg) w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała
• Dla szczurów – dwukrotnie większa od maksymalnej dawki zalecanej dla ludzi (10 mg) w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała

Należy zaznaczyć, że dawka ta była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, jednak nie dla szczurów.¹²

W przeprowadzonych badaniach mutagenności amlodypiny nie stwierdzono zmian związanych z podawanym lekiem zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów.¹³