Właściwości farmakokinetyczne
Candezek Combi 16 mg + 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Candezek Combi

Candezek Combi to produkt leczniczy zawierający dwie substancje czynne: kandesartanu cyleksetylu i amlodypinę. Poniżej przedstawiono szczegółowe właściwości farmakokinetyczne obu składników aktywnych, które determinują działanie lecznicze preparatu w organizmie pacjenta. ¹

Farmakokinetyka kandesartanu cyleksetylu

Wchłanianie i dystrybucja kandesartanu

Po podaniu doustnym kandesartanu cyleksetylu następuje jego przekształcenie do substancji czynnej – kandesartanu. Bezwzględna biodostępność kandesartanu po doustnym podaniu w postaci roztworu wynosi około 40%. Względna biodostępność kandesartanu w postaci kapsułek w porównaniu do roztworu podanego doustnie wynosi około 34%, przy bardzo małej zmienności. W konsekwencji szacowana całkowita biodostępność kandesartanu z kapsułki wynosi około 14%. ²

Maksymalne stężenie kandesartanu w surowicy (Cmax) osiągane jest po 3-4 godzinach od przyjęcia kapsułki. W zakresie dawek terapeutycznych stężenie kandesartanu w surowicy zwiększa się liniowo wraz ze wzrostem dawki. Nie zaobserwowano różnic w farmakokinetyce kandesartanu związanych z płcią pacjenta. Istotne jest, że przyjmowanie posiłków nie wpływa znacząco na wartość pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia kandesartanu w osoczu względem czasu (AUC). ³

Kandesartan charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza – ponad 99%. Pozorna objętość dystrybucji kandesartanu wynosi 0,1 l/kg masy ciała. ⁴

Metabolizm i eliminacja kandesartanu

Kandesartan jest wydalany głównie w postaci niezmienionej z moczem i żółcią. Metabolizm wątrobowy przy udziale enzymu CYP2C9 odgrywa jedynie niewielką rolę w jego eliminacji. Dostępne badania interakcji wskazują na brak wpływu kandesartanu na izoenzymy CYP2C9 i CYP3A4. W oparciu o badania in vitro, w warunkach in vivo nie powinny występować interakcje z lekami, których metabolizm zależy od izoenzymów CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4 cytochromu P450. ⁵

Okres półtrwania kandesartanu w końcowej fazie eliminacji wynosi około 9 godzin. Podawanie dawek wielokrotnych nie prowadzi do kumulacji kandesartanu w organizmie. ⁶

Całkowity klirens osoczowy kandesartanu wynosi około 0,37 ml/min/kg masy ciała, przy klirensie nerkowym wynoszącym około 0,19 ml/min/kg masy ciała. Eliminacja nerkowa kandesartanu zachodzi zarówno na drodze filtracji kłębuszkowej, jak i czynnego wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym kandesartanu cyleksetylu znakowanego izotopem węgla 14C, około 26% dawki jest wydalane z moczem w postaci kandesartanu, a 7% w postaci nieaktywnych metabolitów. Znacząca część, około 56% dawki, jest wykrywana w kale w postaci kandesartanu, a 10% w postaci nieaktywnych metabolitów. ⁷

Farmakokinetyka kandesartanu w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) wykazują zwiększone wartości parametrów Cmax i AUC dla kandesartanu odpowiednio o około 50% i 80% w porównaniu do młodszych pacjentów. Mimo to, działanie obniżające ciśnienie tętnicze oraz częstość występowania działań niepożądanych pozostają podobne po podaniu danej dawki kandesartanu zarówno u młodych pacjentów, jak i u pacjentów w podeszłym wieku. ⁸

U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek obserwuje się zwiększenie wartości parametrów Cmax i AUC dla kandesartanu podczas wielokrotnego podawania dawek odpowiednio o około 50% i 70%, natomiast wartość T1/2 pozostaje niezmieniona w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek parametry te zmieniają się odpowiednio o 50% i 110%. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji kandesartanu jest w przybliżeniu dwukrotnie dłuższy u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Wartości AUC dla kandesartanu u pacjentów poddawanych hemodializie oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek są podobne. ⁹

W dwóch badaniach z udziałem pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, średnia wartość AUC kandesartanu była większa o około 20% w jednym badaniu i 80% w drugim. Brak doświadczenia dotyczącego stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. ¹⁰

Farmakokinetyka amlodypiny

Wchłanianie, dystrybucja i wiązanie z białkami osocza amlodypiny

Po podaniu doustnym dawek terapeutycznych, amlodypina jest dobrze wchłaniana, a maksymalne stężenie we krwi występuje po 6-12 godzinach po podaniu dawki. Całkowita biodostępność amlodypiny szacowana jest na poziomie od 64% do 80%. Objętość dystrybucji wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały, że prawie 97,5% krążącej amlodypiny jest związane z białkami osocza. Przyjmowanie pokarmów nie wpływa na biodostępność amlodypiny. ¹¹

Metabolizm i eliminacja amlodypiny

Okres półtrwania amlodypiny w końcowej fazie eliminacji z osocza wynosi około 35-50 godzin i jest stały przy dawkowaniu raz na dobę. Amlodypina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie do nieaktywnych metabolitów. 10% leku w postaci niezmienionej i 60% metabolitów jest wydalane w moczu. ¹²

Farmakokinetyka amlodypiny w szczególnych grupach pacjentów

Stosowanie amlodypiny w zaburzeniach czynności wątroby

Dostępne dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są bardzo ograniczone. U pacjentów z niewydolnością wątroby występuje zmniejszony klirens amlodypiny, co powoduje dłuższy okres półtrwania oraz zwiększenie wartości AUC o około 40-60%. ¹³

Stosowanie amlodypiny u osób w podeszłym wieku

Czas potrzebny do osiągnięcia stężenia maksymalnego amlodypiny w osoczu u osób w podeszłym wieku jest podobny, jak u osób młodszych. Klirens amlodypiny wykazuje tendencję do zmniejszania się u pacjentów w podeszłym wieku, co powoduje zwiększenie wartości AUC i okresu półtrwania w fazie eliminacji. Wzrost wartości AUC i okresu półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca był zgodny z przewidywaniami dla tej grupy wiekowej. ¹⁴

Porównanie parametrów farmakokinetycznych składników aktywnych Candezek Combi

Implikacje kliniczne właściwości farmakokinetycznych dla terapii

Znajomość właściwości farmakokinetycznych kandesartanu i amlodypiny ma istotne znaczenie dla optymalizacji terapii preparatem Candezek Combi. Długi okres półtrwania amlodypiny (35-50 godzin) umożliwia stosowanie leku raz na dobę, co ułatwia przestrzeganie schematu leczenia przez pacjentów. Z kolei kandesartan, mimo krótszego okresu półtrwania (około 9 godzin), wykazuje przedłużone działanie farmakodynamiczne, co również pozwala na dawkowanie raz na dobę. ¹⁵

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i nerek należy szczególnie uważnie monitorować efekty leczenia, ponieważ zarówno kandesartan, jak i amlodypina wykazują zmieniony profil farmakokinetyczny w tych grupach pacjentów. W przypadku osób w podeszłym wieku, mimo zwiększonych stężeń obu składników aktywnych, nie zaobserwowano zwiększonego ryzyka działań niepożądanych, co sugeruje szeroki zakres terapeutyczny preparatu. ¹⁶