Właściwości farmakodynamiczne leku Candezek Combi

Produkt leczniczy Candezek Combi należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej połączenie antagonistów receptora angiotensyny II z antagonistami kanału wapniowego (kod ATC: C09DB07). Zawiera dwie substancje czynne o uzupełniających się mechanizmach działania przeciwnadciśnieniowego, które wspólnie kontrolują ciśnienie tętnicze u pacjentów z samoistnym nadciśnieniem tętniczym: kandesartanu cyleksetyl (antagonista receptora angiotensyny II) oraz amlodypinę (antagonista kanału wapniowego z grupy dihydropirydyn). Połączenie tych substancji wykazuje kumulatywne działanie przeciwnadciśnieniowe, znacząco skuteczniejsze w obniżaniu ciśnienia tętniczego niż zastosowanie każdego ze składników osobno.¹

Mechanizm działania kandesartanu cyleksetylu

Kandesartanu cyleksetyl jest prolekiem stosowanym doustnie, który podczas wchłaniania z przewodu pokarmowego ulega szybkiemu przekształceniu na drodze hydrolizy estru do postaci czynnej – kandesartanu. Mechanizm działania kandesartanu opiera się na selektywnym antagonizmie wobec receptorów angiotensyny II typu 1 (AT1), z którymi silnie się wiąże i powoli dysocjuje. Angiotensyna II jest głównym hormonem wazoaktywnym układu renina-angiotensyna-aldosteron i odgrywa istotną rolę w patogenezie nadciśnienia tętniczego, niewydolności serca oraz innych zaburzeń układu sercowo-naczyniowego.²

Główne fizjologiczne działania angiotensyny II, w tym skurcz naczyń, pobudzanie wydzielania aldosteronu, regulacja równowagi wodno-elektrolitowej oraz stymulacja wzrostu komórek, odbywają się za pośrednictwem receptora typu 1 (AT1). Poprzez blokowanie tego receptora, kandesartan przeciwdziała negatywnym skutkom nadmiernej aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron.³

Istotną właściwością farmakodynamiczną kandesartanu jest brak aktywności agonistycznej. Ponadto substancja ta nie hamuje aktywności konwertazy angiotensyny (ACE), enzymu odpowiedzialnego za przekształcanie angiotensyny I do angiotensyny II i rozpad bradykininy. W związku z tym kandesartan nie wpływa na stężenie bradykininy ani substancji P, co przekłada się na mniejszą częstość występowania kaszlu w porównaniu z inhibitorami ACE, co potwierdzono w badaniach klinicznych.⁴

Należy podkreślić, że kandesartan nie wchodzi w interakcje z innymi receptorami hormonalnymi ani kanałami jonowymi istotnymi dla regulacji czynności serca i krążenia. Jego antagonistyczne działanie wobec receptorów AT1 wywołuje zależne od dawki zwiększenie stężenia reniny, angiotensyny I i angiotensyny II oraz obniżenie stężenia aldosteronu w osoczu.⁵

Efekty kliniczne kandesartanu w nadciśnieniu tętniczym

W nadciśnieniu tętniczym kandesartan powoduje długotrwałe, zależne od dawki obniżenie ciśnienia tętniczego krwi. Efekt przeciwnadciśnieniowy wynika ze zmniejszenia obwodowego oporu naczyniowego, bez wywoływania odruchowej tachykardii. Nie zaobserwowano przypadków ciężkiego czy nadmiernego obniżenia ciśnienia po pierwszej dawce ani efektu z odbicia po zakończeniu leczenia.⁶

Początek działania przeciwnadciśnieniowego kandesartanu cyleksetylu występuje zazwyczaj w ciągu 2 godzin od podania pojedynczej dawki. Podczas kontynuacji terapii pełne działanie obniżające ciśnienie tętnicze osiągane jest w ciągu czterech tygodni, niezależnie od dawki, i utrzymuje się w trakcie długotrwałego leczenia. Dawkowanie raz na dobę zapewnia skuteczne i równomierne obniżenie ciśnienia tętniczego przez całą dobę, z niewielką różnicą między efektem maksymalnym i minimalnym w danym przedziale dawkowania.⁷

Metaanalizy wykazały, że zwiększenie dawki z 16 mg do 32 mg raz na dobę powoduje stosunkowo niewielkie dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego, jednak efekt ten może być znaczący u niektórych pacjentów ze względu na zmienność osobniczą.⁸

W badaniach porównawczych z losartanem wykazano silniejsze działanie przeciwnadciśnieniowe kandesartanu. W dwóch randomizowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą z udziałem 1268 pacjentów z nadciśnieniem łagodnym do umiarkowanego, maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego (skurczowego/rozkurczowego) wynosiło 13,1/10,5 mmHg dla kandesartanu cyleksetylu w dawce 32 mg raz na dobę, w porównaniu do 10,0/8,7 mmHg dla losartanu potasu w dawce 100 mg raz na dobę (różnica 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).⁹

Warto podkreślić, że kandesartan wykazuje addytywny efekt hipotensyjny w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem. Silniejsze działanie przeciwnadciśnieniowe obserwuje się również podczas jednoczesnego stosowania kandesartanu cyleksetylu z amlodypiną lub felodypiną, co potwierdza zasadność stosowania preparatu złożonego Candezek Combi.¹⁰

Wpływ kandesartanu na funkcje nerek

Kandesartan zwiększa nerkowy przepływ krwi i albo nie wpływa na współczynnik filtracji kłębuszkowej, albo zwiększa go w przypadku zmniejszenia nerkowego oporu naczyniowego i frakcji filtracji. W 3-miesięcznym badaniu klinicznym u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2 z mikroalbuminurią wykazano, że kandesartan istotnie zmniejsza wydalanie albumin z moczem (stosunek albuminy/kreatynina zmniejszył się średnio o 30%, 95% przedział ufności 15-42%).¹¹

Efektywność kandesartanu w populacjach specjalnych

Działanie hipotensyjne kandesartanu, podobnie jak innych leków hamujących układ renina-angiotensyna-aldosteron, jest słabiej zaznaczone u pacjentów rasy czarnej (wykazujących zwykle mniejszą aktywność reninową osocza) niż u pacjentów innych ras. W otwartym badaniu klinicznym z udziałem 5165 pacjentów z podwyższonym ciśnieniem rozkurczowym, obniżenie ciśnienia tętniczego podczas leczenia kandesartanem było znacząco słabsze u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów pozostałych ras (14,4/10,3 mmHg vs 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).¹²

Badania kliniczne kandesartanu u pacjentów w podeszłym wieku

Wpływ kandesartanu cyleksetylu na zachorowalność i śmiertelność sercowo-naczyniową oceniano w randomizowanym badaniu klinicznym Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE) z udziałem 4937 pacjentów w podeszłym wieku (70-89 lat, 21% pacjentów w wieku 80 lat i starszych) z łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym. Pacjenci otrzymywali kandesartanu cyleksetyl (8-16 mg, średnia dawka 12 mg) lub placebo i w razie potrzeby inny lek przeciwnadciśnieniowy, a okres obserwacji wynosił średnio 3,7 roku. W grupie leczonej kandesartanem ciśnienie tętnicze obniżyło się ze 166/90 do 145/80 mmHg, natomiast w grupie kontrolnej ze 167/90 do 149/82 mmHg.¹³

Dla pierwszorzędowego punktu końcowego, którym były ciężkie zdarzenia sercowo-naczyniowe (śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar mózgu i zawał serca niezakończone zgonem), nie wykazano istotnej statystycznie różnicy między grupami. W grupie kandesartanu odnotowano 26,7 zdarzeń na 1000 pacjentolat, w porównaniu do 30 zdarzeń na 1000 pacjentolat w grupie kontrolnej (ryzyko względne 0,89, 95% CI 0,75-1,06; p=0,19).¹⁴

Badania dotyczące terapii skojarzonej inhibitorów układu renina-angiotensyna-aldosteron

Wyniki dużych badań klinicznych ONTARGET i VA NEPHRON-D wskazują na istotne ograniczenia w stosowaniu terapii skojarzonej inhibitorami układu renina-angiotensyna-aldosteron. Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącym uszkodzeniem narządów docelowych. Z kolei badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.¹⁵

Badania te nie wykazały istotnego korzystnego wpływu jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II na parametry nerkowe i/lub zachorowalność oraz śmiertelność sercowo-naczyniową. Jednocześnie zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych tych leków, wyniki te mają znaczenie również dla innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁶

Na podstawie tych wyników nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II u pacjentów z nefropatią cukrzycową. Potwierdzają to również rezultaty badania ALTITUDE, które oceniało korzyści z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą sercowo-naczyniową. Badanie to zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych, w tym zgonów sercowo-naczyniowych, udarów mózgu oraz zdarzeń nerkowych.¹⁷

Mechanizm działania amlodypiny

Amlodypina działa poprzez rozszerzanie obwodowych tętniczek, co prowadzi do zmniejszenia całkowitego oporu obwodowego (afterload), który musi być pokonany przez mięsień sercowy. Ponieważ częstość akcji serca pozostaje stała, zmniejszenie obciążenia serca redukuje zużycie energii przez mięsień sercowy i zmniejsza zapotrzebowanie na tlen.¹⁸

Mechanizm działania amlodypiny obejmuje również rozszerzanie głównych tętnic wieńcowych i tętniczek wieńcowych, zarówno w obszarze prawidłowym jak i niedokrwionym. Takie rozszerzenie naczyń zwiększa zaopatrzenie w tlen u pacjentów ze skurczem tętnic wieńcowych (dławica Prinzmetala).¹⁹

Efekty kliniczne amlodypiny

W nadciśnieniu tętniczym, jednorazowa dawka dobowa amlodypiny powoduje klinicznie istotne obniżenie ciśnienia tętniczego, zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, utrzymujące się przez 24 godziny. Ze względu na opóźniony początek działania, amlodypina nie jest odpowiednia do leczenia ostrego nadciśnienia.²⁰

U pacjentów z dusznicą bolesną, podawanie amlodypiny raz na dobę przynosi wymierne korzyści kliniczne:

• Wydłuża całkowity czas trwania wysiłku
• Wydłuża czas do wystąpienia bólu wieńcowego
• Wydłuża czas do obniżenia odcinka ST o 1 mm
• Zmniejsza częstość występowania bólów dławicowych
• Redukuje konieczność zastosowania tabletek triazotanu nitrogliceryny²¹

Istotną zaletą amlodypiny jest brak niekorzystnego wpływu na parametry metaboliczne. Substancja ta nie wywołuje niepożądanych działań na stężenie lipidów w osoczu i może być stosowana u pacjentów z astmą, cukrzycą i dną moczanową.²²

Amlodypina w niewydolności serca

Badania hemodynamiczne oraz próby wysiłkowe przeprowadzone w kontrolowanych badaniach klinicznych u pacjentów z niewydolnością serca klasy II-IV według NYHA wykazały, że amlodypina nie prowadziła do pogorszenia stanu klinicznego tych chorych. Ocena obejmowała zdolność do wykonywania wysiłku fizycznego, pomiar frakcji wyrzutowej lewej komory oraz nasilenie objawów klinicznych.²³

W badaniu kontrolowanym placebo (PRAISE), zaprojektowanym do oceny amlodypiny u pacjentów z niewydolnością serca klasy III-IV według NYHA, otrzymujących digoksynę, leki moczopędne i inhibitory konwertazy angiotensyny, wykazano, że lek ten nie zwiększał śmiertelności ani łącznie śmiertelności i zachorowalności w tej grupie pacjentów.²⁴

Z kolei w długookresowym badaniu kontynuacyjnym z placebo w grupie kontrolnej (PRAISE-2), stosowanie amlodypiny u pacjentów z niewydolnością serca klasy III i IV według NYHA bez klinicznych objawów lub cech sugerujących podłoże niedokrwienne choroby, leczonych ustalonymi dawkami inhibitorów konwertazy angiotensyny, glikozydów naparstnicy i leków moczopędnych, nie wpłynęło na całkowitą śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. Jednakże w tej samej grupie pacjentów, przyjmowanie amlodypiny wiązało się ze zwiększoną liczbą zgłoszeń wystąpienia obrzęku płuc.²⁵

Badanie ALLHAT – leczenie zapobiegające zawałom serca

Badanie Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) przeprowadzono metodą podwójnie ślepej próby w celu porównania nowych terapii: amlodypina (2,5-10 mg/dobę) lub lizynopryl (10-40 mg/dobę) jako leczenia pierwszego rzutu, z tiazydowym lekiem moczopędnym – chlortalidonem (12,5-25 mg/dobę) u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym.²⁶

W badaniu wzięło udział 33 357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku 55 lat lub starszych, których poddano obserwacji trwającej średnio 4,9 lat. Pacjenci ci mieli co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby wieńcowej, taki jak:

• Przebyty zawał mięśnia serca lub udar (ponad 6 miesięcy przed włączeniem do badania)
• Udokumentowana miażdżyca naczyń (51,5%)
• Cukrzyca typu 2 (36,1%)
• Niskie stężenie HDL-C <35 mg/dl (11,6%)
• Przerost lewej komory mięśnia serca potwierdzony w EKG lub ECHO (20,9%)
• Palenie tytoniu (21,9%)²⁷

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania ALLHAT były zakończone zgonem przypadki choroby wieńcowej lub zawały mięśnia sercowego niezakończone zgonem. Nie zaobserwowano istotnej różnicy w odniesieniu do tego punktu końcowego między grupą otrzymującą amlodypinę a grupą otrzymującą chlortalidon (RR 0,98; 95% CI 0,90-1,70; p=0,65).²⁸

Wśród drugorzędowych punktów końcowych, częstość występowania niewydolności serca (składowa złożonego punktu końcowego sercowo-naczyniowego) była istotnie większa w grupie otrzymującej amlodypinę w porównaniu z grupą otrzymującą chlortalidon (10,2% vs 7,7%; RR 1,38; 95% CI 1,25-1,52; p<0,001). Jednakże nie stwierdzono istotnej różnicy w śmiertelności, biorąc pod uwagę wszystkie przyczyny zgonu, u pacjentów otrzymujących amlodypinę i chlortalidon (RR 0,96; 95% CI 0,89-1,02; p=0,20).²⁹

Podsumowanie właściwości farmakodynamicznych

Produkt Candezek Combi, łączący antagonistę receptora angiotensyny II (kandesartanu cyleksetyl) z antagonistą kanału wapniowego (amlodypina), oferuje synergistyczny mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego. Kandesartan blokuje działanie angiotensyny II poprzez selektywne wiązanie z receptorami AT1, prowadząc do zmniejszenia oporu naczyniowego, podczas gdy amlodypina rozszerza obwodowe tętniczki i zmniejsza całkowite opory obwodowe. Obie substancje uzupełniają się wzajemnie, zapewniając efektywne obniżenie ciśnienia tętniczego przez całą dobę, przy korzystnym profilu bezpieczeństwa i tolerancji.³⁰