Dawkowanie i sposób podawania leku Bortezomib Eugia 3,5 mg

Leczenie bortezomibem powinno być rozpoczynane pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z nowotworem. Lek może być podawany przez wykwalifikowany personel medyczny z doświadczeniem w stosowaniu chemioterapeutyków, a przygotowanie do użycia musi być wykonane przez wykwalifikowany personel medyczny¹.

Dawkowanie w leczeniu postępującego szpiczaka mnogiego

Monoterapia

Bortezomib podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w dawce 1,3 mg/m² powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie (dni 1., 4., 8. i 11.) w 21-dniowym cyklu leczenia. Pomiędzy kolejnymi dawkami powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Zaleca się, aby pacjenci z potwierdzoną całkowitą odpowiedzią otrzymali dodatkowe 2 cykle, a pacjenci odpowiadający na leczenie bez całkowitej remisji powinni otrzymać w sumie 8 cykli².

Dostosowanie dawek podczas leczenia i powtórnego rozpoczęcia leczenia w monoterapii

Leczenie bortezomibem należy przerwać w przypadku wystąpienia toksyczności niehematologicznej 3. stopnia lub toksyczności hematologicznej 4. stopnia, z wyjątkiem neuropatii. Po ustąpieniu objawów toksyczności można wznowić leczenie ze zmniejszoną dawką o 25% (z 1,3 mg/m² na 1,0 mg/m² lub z 1,0 mg/m² na 0,7 mg/m²). Jeżeli objawy toksyczności utrzymują się lub powracają przy najniższej dawce, należy rozważyć zakończenie terapii, chyba że korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko³.

Ból neuropatyczny i/lub obwodowa neuropatia związana z leczeniem

Poniższa tabela zawiera zalecenia dotyczące modyfikacji dawki u pacjentów, u których wystąpiła neuropatia związana z przyjmowaniem bortezomibu. Pacjenci z ciężką neuropatią przed rozpoczęciem leczenia mogą być leczeni bortezomibem tylko po starannej ocenie stosunku korzyści do ryzyka⁴.

* Złożone czynności życia codziennego: przygotowywanie posiłków, zakupy artykułów spożywczych lub ubrań, używanie telefonu, używanie pieniędzy itp.
** Czynności życia codziennego w zakresie samoopieki: kąpiel, ubieranie się i rozbieranie, samodzielne jedzenie, korzystanie z toalety, przyjmowanie leków, stan nieobłożny.⁵

Terapia skojarzona z pegylowaną liposomalną doksorubicyną

Bortezomib podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w dawce 1,3 mg/m² powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie (dni 1., 4., 8. i 11.) w 21-dniowym cyklu. Pomiędzy kolejnymi dawkami powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Pegylowaną liposomalną doksorubicynę podaje się w dawce 30 mg/m² pc. w dniu 4. każdego cyklu, we wlewie dożylnym trwającym 1 godzinę, po wstrzyknięciu bortezomibu⁶.

Można podać do 8 cykli terapii skojarzonej, jeśli pacjent nie ma progresji choroby i toleruje leczenie. Pacjenci uzyskujący pełną odpowiedź mogą kontynuować leczenie przez co najmniej 2 cykle od stwierdzenia pełnej odpowiedzi, nawet jeśli to wymagałoby leczenia dłuższego niż 8 cykli. Pacjenci, u których stężenia paraproteiny nadal się zmniejszają po 8 cyklach, mogą również kontynuować leczenie, dopóki odpowiadają na nie i jest ono tolerowane⁷.

Terapia skojarzona z deksametazonem

Bortezomib podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w dawce 1,3 mg/m² powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie (dni 1., 4., 8. i 11.) w 21-dniowym cyklu leczenia. Pomiędzy kolejnymi dawkami powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Deksametazon podaje się doustnie w dawce 20 mg w dniach 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. cyklu leczenia bortezomibem⁸.

Pacjenci wykazujący odpowiedź lub stabilizację choroby po 4 cyklach terapii skojarzonej mogą kontynuować to samo skojarzone leczenie przez maksymalnie 4 dodatkowe cykle⁹.

Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim

Terapia skojarzona z melfalanem i prednizonem (pacjenci niekwalifikujący się do przeszczepienia)

Bortezomib podawany jest we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w skojarzeniu z doustnym melfalanem i prednizonem. Sześciotygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. W cyklach 1-4 bortezomib podaje się dwa razy w tygodniu (dni 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32.). W cyklach 5-9 bortezomib podaje się raz w tygodniu (dni 1., 8., 22. i 29.). Pomiędzy kolejnymi dawkami powinny upłynąć co najmniej 72 godziny¹⁰.

Melfalan (9 mg/m² pc.) i prednizon (60 mg/m² pc.) podawane są doustnie w dniach 1., 2., 3. i 4. pierwszego tygodnia każdego cyklu. Podaje się dziewięć cykli leczenia skojarzonego¹¹.

Bz = bortezomib; M = melfalan; P = prednizon¹²

Dostosowanie dawki podczas terapii oraz powtórne rozpoczęcie terapii skojarzonej z melfalanem i prednizonem

Przed rozpoczęciem nowego cyklu terapeutycznego należy upewnić się, że:

• Liczba płytek krwi wynosi ≥ 70 x 10⁹/l, a bezwzględna liczba neutrofili wynosi ≥ 1,0 x 10⁹/l
• Toksyczność niehematologiczna nie przekracza stopnia 1. lub osiągnęła stopień wyjściowy¹³

W przypadku bólów neuropatycznych i/lub neuropatii obwodowej związanej z podawaniem bortezomibu należy postępować zgodnie z zaleceniami z Tabeli 1.¹⁴

Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do przeszczepienia (indukcja terapii)

Terapia skojarzona z deksametazonem

Bortezomib podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w dawce 1,3 mg/m² powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie (dni 1., 4., 8. i 11.) w 21-dniowym cyklu leczenia. Pomiędzy kolejnymi dawkami powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Deksametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. cyklu leczenia bortezomibem. Podaje się cztery cykle tego leczenia skojarzonego¹⁵.

Terapia skojarzona z deksametazonem i talidomidem

Bortezomib podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w dawce 1,3 mg/m² powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie (dni 1., 4., 8. i 11.) w 28-dniowym cyklu leczenia. Pomiędzy kolejnymi dawkami powinny upłynąć co najmniej 72 godziny¹⁶.

Deksametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. cyklu leczenia bortezomibem. Talidomid podaje się doustnie w dawce 50 mg na dobę w dniach 1-14, a jeśli jest tolerowany, dawkę zwiększa się do 100 mg na dobę w dniach 15-28, a następnie do 200 mg na dobę od cyklu 2¹⁷.

Podaje się cztery cykle leczenia skojarzonego. Zaleca się, aby pacjenci z co najmniej częściową odpowiedzią otrzymali 2 dodatkowe cykle¹⁸.

Bz = bortezomib; Dx = deksametazon; T = talidomid¹⁹

ᵃ Dawka talidomidu jest zwiększana do 100 mg od 3. tygodnia 1. cyklu, jeśli dawka 50 mg jest dobrze tolerowana, a następnie do 200 mg począwszy od 2. cyklu, jeśli dawka 100 mg jest dobrze tolerowana.²⁰

Dostosowanie dawkowania u pacjentów, którzy kwalifikują się do przeszczepienia

W celu dostosowania dawkowania bortezomibu należy przestrzegać określonych dla monoterapii zaleceń modyfikacji dawki. Gdy bortezomib podaje się w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, należy rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawek tych produktów w razie toksyczności, zgodnie z zaleceniami w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych²¹.

Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL)

Terapia skojarzona z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BzR-CAP)

Bortezomib podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w dawce 1,3 mg/m² powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie (dni 1., 4., 8. i 11.), po czym następuje 10-dniowy okres przerwy (dni 12-21). Ten 3-tygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. Zaleca się sześć cykli bortezomibu, chociaż pacjentom z potwierdzoną odpowiedzią w cyklu 6. można podać dodatkowo 2 cykle. Pomiędzy kolejnymi dawkami bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 godziny²².

W dniu 1. każdego 3-tygodniowego cyklu podaje się dożylnie następujące produkty lecznicze:

• Rytuksymab w dawce 375 mg/m² pc.
• Cyklofosfamid w dawce 750 mg/m² pc.
• Doksorubicyna w dawce 50 mg/m² pc.²³

Prednizon podaje się doustnie w dawce 100 mg/m² pc. w dniach 1., 2., 3., 4. i 5. każdego cyklu bortezomibu²⁴.

Dostosowanie dawki podczas leczenia pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza

Przed rozpoczęciem nowego cyklu terapeutycznego:

• Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 100 000/mikrolitr, a bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500/mikrolitr
• Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 75 000/mikrolitr u pacjentów z naciekiem szpiku kostnego lub sekwestracją śledziony
• Stężenie hemoglobiny ≥ 8 g/dl
• Toksyczność niehematologiczna nie powinna przekraczać stopnia 1. lub powinna osiągnąć stopień wyjściowy²⁵

Leczenie bortezomibem należy przerwać w przypadku wystąpienia toksycznego działania niehematologicznego stopnia ≥ 3. (z wyłączeniem neuropatii) lub toksycznego działania na układ krwiotwórczy stopnia ≥ 3. W celu dostosowania dawki należy postępować zgodnie z zaleceniami z Tabeli 5²⁶.

Zgodnie z lokalną praktyką, w celu leczenia toksycznego działania na układ krwiotwórczy można stosować czynniki stymulujące kolonie granulocytów. Należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie czynników stymulujących kolonie granulocytów w razie powtarzających się opóźnień w podaniu cykli. W celu leczenia trombocytopenii, jeśli jest to klinicznie wskazane, należy rozważyć przetoczenie płytek krwi²⁷.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Nie ma danych sugerujących konieczność dostosowywania dawkowania u pacjentów w wieku powyżej 65 lat ze szpiczakiem mnogim lub z chłoniakiem z komórek płaszcza²⁸.

Brak badań dotyczących stosowania bortezomibu u pacjentów w podeszłym wieku z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych. Dlatego nie można opracować zaleceń dawkowania dla tej populacji²⁹.

W badaniu u pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza, 42,9% pacjentów otrzymujących bortezomib było w wieku od 65 do 74 lat, a 10,4% miało ≥ 75 lat. U pacjentów w wieku ≥ 75 lat oba schematy BzR-CAP oraz R-CHOP były gorzej tolerowane³⁰.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowywanie dawki i powinni oni otrzymywać zalecaną dawkę. Pacjentom z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby bortezomib należy zacząć podawać w zmniejszonej dawce 0,7 mg/m² pc. we wstrzyknięciach podczas pierwszego cyklu terapii. Następnie, w zależności od tolerancji pacjenta, należy rozważyć zwiększenie dawki do 1,0 mg/m² pc. lub dalsze zmniejszenie dawki do 0,5 mg/m² pc³¹.

Skróty: AspAT = Aminotransferaza asparaginianowa; GGN = górna granica normy.
* W oparciu o klasyfikację zaburzeń czynności wątroby NCI Organ Dysfunction Working Group (łagodne, umiarkowane, ciężkie).³²

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek [klirens kreatyniny (CrCL) > 20 ml/min/1,73 m²] farmakokinetyka bortezomibu jest niezmieniona, dlatego nie ma potrzeby dostosowywania dawki u tych pacjentów. Nie wiadomo, czy farmakokinetyka bortezomibu jest zmieniona u pacjentów niedializowanych (CrCL < 20 ml/min/1,73 m²), z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Ponieważ dializa może zmniejszać stężenie bortezomibu, powinien być podawany po zabiegu dializy³³.

Dzieci i młodzież

Nie ma danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania bortezomibu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat³⁴.

Sposób podawania

Bortezomib Eugia 3,5 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, jest dostępny do sporządzania roztworu do wstrzykiwań dożylnych lub podskórnych³⁵.

Bortezomibu nie należy podawać inną drogą. Podanie dooponowe skutkowało zgonem³⁶.

Wstrzyknięcie dożylne

Przygotowany roztwór bortezomibu należy podawać w postaci dożylnego wstrzyknięcia w formie bolusa, trwającego od 3 do 5 sekund, do żył obwodowych lub przez centralny dostęp żylny, a następnie przepłukać miejsce wkłucia roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Między podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 godziny³⁷.

Wstrzyknięcie podskórne

Przygotowany roztwór bortezomibu należy podawać w postaci podskórnego wstrzyknięcia w udo (prawe lub lewe) lub brzuch (po prawej lub lewej stronie). Roztwór należy wstrzykiwać podskórnie, pod kątem 45-90°. Należy zmieniać strony podczas kolejnych wstrzyknięć³⁸.

W razie wystąpienia miejscowej reakcji po wstrzyknięciu podskórnym bortezomibu, zaleca się podawać podskórnie roztwór bortezomibu o mniejszym stężeniu (bortezomib o mocy 3,5 mg należy sporządzić do 1 mg/ml zamiast 2,5 mg/ml) lub podać go dożylnie³⁹.

Gdy bortezomib podaje się w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy zapoznać się z zaleceniami podawania w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych⁴⁰.