Właściwości farmakokinetyczne bortezomibu

Właściwości farmakokinetyczne bortezomibu zostały szczegółowo przebadane u pacjentów ze szpiczakiem mnogim oraz w specjalnych grupach pacjentów. Dane farmakokinetyczne obejmują informacje dotyczące wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji substancji czynnej z organizmu po podaniu dożylnym i podskórnym.¹

Wchłanianie

Po podaniu dożylnym w szybkim wstrzyknięciu (bolusie) dawki 1,0 mg/m² powierzchni ciała lub 1,3 mg/m² powierzchni ciała pacjentom ze szpiczakiem mnogim (z klirensem kreatyniny powyżej 50 ml/min), średnie maksymalne stężenia osoczowe bortezomibu po podaniu pierwszej dawki wynosiły odpowiednio 57 ng/ml oraz 112 ng/ml. W przypadku kolejnych dawek, średnie maksymalne stężenia w osoczu mieściły się w zakresie od 67 do 106 ng/ml dla dawki 1,0 mg/m² powierzchni ciała oraz od 89 do 120 ng/ml dla dawki 1,3 mg/m² powierzchni ciała.²

Porównanie skuteczności podania dożylnego i podskórnego wykazało, że całkowity wpływ na organizm po podaniu powtórnej dawki (AUClast) był równy dla obu dróg podania przy dawce 1,3 mg/m² powierzchni ciała. Zaobserwowano jednak różnice w stężeniu maksymalnym – przy podaniu podskórnym Cmax wynosiło 20,4 ng/ml, natomiast przy podaniu dożylnym osiągało znacznie wyższą wartość 223 ng/ml. Średnia geometryczna wskaźnika AUClast wyniosła 0,99 z 90% przedziałami ufności w zakresie 80,18% – 122,80%, co potwierdza bioekwiwalencję obu dróg podania.³

Dystrybucja

Bortezomib charakteryzuje się znaczną objętością dystrybucji, co wskazuje na jego rozległe rozprzestrzenianie się do tkanek obwodowych. Średnia objętość dystrybucji (Vd) po jednorazowym i wielokrotnym podaniu dożylnym dawek 1,0 mg/m² powierzchni ciała lub 1,3 mg/m² powierzchni ciała u pacjentów ze szpiczakiem mnogim wynosiła od 1659 do 3294 l.⁴

Badania in vitro wykazały, że w zakresie stężeń bortezomibu od 0,01 do 1 μg/ml stopień wiązania z białkami osocza krwi człowieka wynosił średnio 82,9%. Istotną cechą farmakokinetyczną leku jest to, że frakcja związana z białkami osocza nie zależy od stężenia produktu, co ma znaczenie dla stałości działania terapeutycznego przy różnych stężeniach leku.⁵

Metabolizm

Bortezomib podlega głównie metabolizmowi w wątrobie. Badania in vitro przeprowadzone na ludzkich mikrosomach wątrobowych oraz ludzkich izoenzymach cytochromu P450 uzyskanych metodą ekspresji cDNA wskazują, że lek jest pierwotnie metabolizowany na drodze oksydacji przez enzymy cytochromu P450: 3A4, 2C19 i 1A2.⁶

Głównym szlakiem metabolicznym jest deboronacja, prowadząca do powstania dwóch metabolitów, które następnie podlegają hydroksylacji, tworząc kilka kolejnych metabolitów. Istotne jest, że deboronowane metabolity bortezomibu są nieaktywne jako inhibitory proteasomu 26S, co oznacza, że aktywność farmakologiczna związana jest głównie z formą macierzystą leku.⁷

Eliminacja

Bortezomib wykazuje specyficzną kinetykę eliminacji, z dłuższym okresem półtrwania po podaniu pierwszej dawki w porównaniu z kolejnymi podaniami. Średni okres połowicznej eliminacji (t1/2) leku podawanego w dawkach wielokrotnych wynosił od 40 do 193 godzin.⁸

Klirens całkowity bortezomibu ulega znaczącym zmianom między pierwszą a kolejnymi dawkami. Średnie wartości klirensu całkowitego po podaniu pierwszej dawki wynosiły 102 l/h dla dawki 1,0 mg/m² powierzchni ciała i 112 l/h dla dawki 1,3 mg/m² powierzchni ciała. Po kolejnych dawkach klirens był znacząco niższy i mieścił się w zakresie od 15 do 32 l/h dla dawki 1,0 mg/m² powierzchni ciała oraz od 18 do 32 l/h dla dawki 1,3 mg/m² powierzchni ciała.⁹

Właściwości farmakokinetyczne w specjalnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę bortezomibu zbadano w badaniu Fazy I u 61 pacjentów, głównie z guzami litymi i zaburzeniami czynności wątroby o różnym nasileniu. W badaniu stosowano dawki bortezomibu w zakresie od 0,5 do 1,3 mg/m² powierzchni ciała.¹⁰

Wyniki badania wykazały, że łagodne zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na wartość AUC (pole pod krzywą) bortezomibu znormalizowane do dawki w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Natomiast w przypadku pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano istotny wzrost średnich wartości AUC znormalizowanych do dawki o około 60%.¹¹

Ze względu na zmiany farmakokinetyki, u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zalecana jest mniejsza dawka początkowa bortezomibu. Tacy pacjenci wymagają dokładnej obserwacji w trakcie leczenia.¹²

Zaburzenia czynności nerek

Przeprowadzono szczegółowe badanie farmakokinetyki u pacjentów z różnym stopniem nasilenia zaburzeń czynności nerek, którzy zostali przydzieleni do następujących grup na podstawie wartości klirensu kreatyniny (CrCL):

Wszystkim pacjentom podawano dożylnie dawki bortezomibu w zakresie od 0,7 do 1,3 mg/m² powierzchni ciała dwa razy w tygodniu. Analiza parametrów farmakokinetycznych (znormalizowane względem dawki pole pod krzywą AUC i stężenie maksymalne Cmax) wykazała, że są one porównywalne dla wszystkich grup pacjentów, niezależnie od stopnia zaburzenia czynności nerek.¹³

Wiek

Właściwości farmakokinetyczne bortezomibu zostały określone również w populacji pediatrycznej. W badaniu przeprowadzonym u 104 dzieci i młodzieży (w wieku 2-16 lat) z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL) lub ostrą białaczką mieloblastyczną (AML) podawano dożylnie w bolusie dawkę 1,3 mg/m² powierzchni ciała dwa razy w tygodniu.¹⁴

Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetyki ustalono, że klirens bortezomibu zwiększał się wraz ze zwiększeniem powierzchni ciała. Średnia geometryczna (%CV) klirensu wyniosła 7,79 (25%) l/h/m², objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wyniosła 834 (39%) l/m², a okres półtrwania w fazie eliminacji wyniósł 100 (44%) godzin.¹⁵

Analiza wykazała, że po skorygowaniu wpływu powierzchni ciała inne parametry demograficzne, takie jak wiek, masa ciała i płeć nie miały istotnego klinicznie wpływu na klirens bortezomibu. Co ważne, klirens bortezomibu skorygowany pod względem powierzchni ciała u dzieci i młodzieży był podobny do stwierdzonego u dorosłych, co potwierdza zasadność stosowania dawkowania opartego na powierzchni ciała w tej grupie wiekowej.¹⁶