Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Bortezomibu

Podczas leczenia bortezomibem należy zachować szczególną ostrożność i uwzględnić szereg aspektów terapeutycznych, aby zapewnić maksymalne bezpieczeństwo pacjentów. Poniżej przedstawiono najważniejsze ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania bortezomibu, które powinny być znane wykwalifikowanemu personelowi medycznemu prowadzącemu terapię tym lekiem.¹

Droga podania i ryzyko podania dooponowego

Bortezomib należy podawać wyłącznie drogą dożylną lub podskórną. Odnotowano przypadki zgonów po przypadkowym podaniu bortezomibu dooponowo. Kategorycznie zabrania się podawania bortezomibu dooponowo ze względu na ryzyko poważnych powikłań, w tym zgonu pacjenta.²

Działanie toksyczne na przewód pokarmowy

Podczas terapii bortezomibem bardzo często obserwuje się toksyczność przewodu pokarmowego manifestującą się nudnościami, biegunką, wymiotami i zaparciami. Szczególnie niebezpieczne są niezbyt częste przypadki niedrożności jelit. Z tego względu pacjenci, u których występują zaparcia, powinni być uważnie monitorowani pod kątem nasilenia objawów oraz rozwoju niedrożności przewodu pokarmowego.³

Toksyczność hematologiczna

Terapii bortezomibem bardzo często towarzyszą zaburzenia hematologiczne, przede wszystkim małopłytkowość, neutropenia i niedokrwistość. Szczególnie istotna jest przemijająca trombocytopenia, która charakteryzuje się cyklicznym przebiegiem – liczba płytek krwi osiąga najniższe wartości w dniu 11. każdego cyklu podawania bortezomibu, a następnie zwykle wraca do normy przed rozpoczęciem kolejnego cyklu.⁴

Nasilenie małopłytkowości koreluje z wyjściową liczbą płytek krwi. U pacjentów z zaawansowanym szpiczakiem mnogim:

• Gdy początkowe wartości liczby płytek są mniejsze niż 75 000/μl, u 90% pacjentów podczas leczenia stwierdza się liczbę płytek ≤ 25 000/μl, w tym u 14% pacjentów liczba płytek spada poniżej 10 000/μl.⁵
• Gdy początkowe wartości są wyższe niż 75 000/μl, jedynie u 14% pacjentów w trakcie leczenia stwierdza się liczbę płytek ≤ 25 000/μl.⁶

U pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL) leczonych schematem BzR-CAP występuje znacznie wyższa częstość trombocytopenii stopnia ≥ 3 w porównaniu do grupy otrzymującej schemat R-CHOP (56,7% vs 5,8%).⁷

Ze względu na ryzyko krwawień podczas leczenia bortezomibem, w tym krwawień żołądkowo-jelitowych i śródmózgowych, konieczne jest:

• Badanie liczby płytek krwi przed każdym podaniem bortezomibu⁸
• Wstrzymanie leczenia w przypadku zmniejszenia liczby płytek krwi poniżej 25 000/μl lub ≤ 30 000/μl przy skojarzeniu z melfalanem i prednizonem⁹
• Regularne wykonywanie pełnej morfologii krwi z różnicowaniem, w tym liczby płytek krwi¹⁰
• Rozważenie przetoczenia płytek krwi, jeśli jest to klinicznie wskazane¹¹

W przypadku neutropenii, która również występuje w trakcie leczenia bortezomibem, należy regularnie monitorować pacjentów pod kątem zakażeń. Zgodnie z lokalnymi standardami można zastosować czynniki stymulujące kolonie granulocytów (G-CSF), szczególnie w przypadku powtarzających się opóźnień w podaniu kolejnych cykli terapii.¹²

Uczynnienie wirusa półpaśca

U pacjentów otrzymujących bortezomib zaleca się wdrożenie profilaktyki przeciwwirusowej. Jest to podyktowane zwiększoną częstością reaktywacji wirusa półpaśca u pacjentów leczonych bortezomibem, szczególnie w skojarzeniu z innymi lekami. W badaniu klinicznym III fazy u pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim całkowita częstość reaktywacji wirusa półpaśca była większa w grupie leczonej bortezomibem+melfalan+prednizon (14%) w porównaniu do grupy otrzymującej melfalan+prednizon (4%).¹³

U pacjentów z MCL (badanie LYM-3002), częstość zakażenia wirusem półpaśca wyniosła 6,7% w grupie otrzymującej BzR-CAP i 1,2% w grupie R-CHOP.¹⁴

Zakażenie i reaktywacja wirusa WZW typu B (HBV)

Gdy rytuksymab ma być stosowany w skojarzeniu z bortezomibem, konieczne jest wykonanie badania obecności HBV u pacjentów z grupy ryzyka zakażenia HBV przed rozpoczęciem leczenia. Pacjenci z HBV w wywiadzie lub nosiciele HBV powinni być dokładnie monitorowani podczas terapii skojarzonej rytuksymabem i bortezomibem pod kątem objawów aktywnego zakażenia HBV. Należy rozważyć wdrożenie profilaktyki przeciwwirusowej.¹⁵

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)

U pacjentów leczonych bortezomibem bardzo rzadko stwierdzano zakażenie wirusem Johna Cunninghama (JC) prowadzące do postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) i zgonu. Większość przypadków rozpoznano w ciągu 12 miesięcy od podania pierwszej dawki bortezomibu u pacjentów otrzymujących jednocześnie leczenie immunosupresyjne.¹⁶

Konieczne jest regularne monitorowanie pacjentów pod kątem nowych lub nasilających się objawów neurologicznych mogących sugerować PML. W razie podejrzenia PML należy:

• Skierować pacjenta do specjalisty doświadczonego w leczeniu PML
• Rozpocząć odpowiednią diagnostykę
• Odstawić bortezomib w przypadku potwierdzenia diagnozy PML¹⁷

Neuropatia obwodowa

Leczenie bortezomibem bardzo często wiąże się z występowaniem neuropatii obwodowej, głównie czuciowej. Obserwowano także przypadki ciężkiej neuropatii ruchowej. Zapadalność na neuropatię obwodową zwiększa się już po krótkim okresie stosowania leku, a jej największe nasilenie obserwowano w piątym cyklu leczenia.¹⁸

Pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem objawów neuropatii, takich jak:

• Uczucie pieczenia
• Hiperestezja (nadmierna wrażliwość na bodźce)
• Hipoestezja (zmniejszona wrażliwość na bodźce)
• Parestezje (drętwienia, mrowienia)
• Uczucie dyskomfortu
• Ból neuropatyczny
• Osłabienie¹⁹

Częstość występowania neuropatii obwodowej jest mniejsza przy podskórnym podawaniu bortezomibu w porównaniu do podania dożylnego. W badaniu klinicznym III fazy częstość występowania neuropatii obwodowej stopnia ≥ 2 wynosiła 24% w grupie podania podskórnego w porównaniu do 41% w grupie podania dożylnego (p = 0,0124). Neuropatia obwodowa stopnia ≥ 3 wystąpiła u 6% pacjentów w grupie terapii podskórnej w porównaniu z 16% w grupie terapii dożylnej (p = 0,0264).²⁰

W przypadku wystąpienia lub nasilenia istniejącej neuropatii obwodowej należy:

• Przeprowadzić dokładne badanie neurologiczne
• Rozważyć modyfikację dawki, schematu podawania lub zmianę drogi podania na podskórną
• Zastosować odpowiednie leczenie objawowe²¹

Szczególnej uwagi wymagają pacjenci otrzymujący bortezomib w skojarzeniu z innymi lekami związanymi z wystąpieniem neuropatii (np. talidomid). W takiej sytuacji należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia.²²

Oprócz neuropatii obwodowej, także neuropatia autonomicznego układu nerwowego może przyczyniać się do wystąpienia niektórych działań niepożądanych, takich jak zależne od pozycji ciała niedociśnienie i ciężkie zaparcia z niedrożnością jelit.²³

Drgawki

Niezbyt często zgłaszano występowanie drgawek u pacjentów przyjmujących bortezomib. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia osób z czynnikami ryzyka drgawek lub padaczką w wywiadzie.²⁴

Niedociśnienie

Leczeniu bortezomibem często towarzyszy hipotonia ortostatyczna/niedociśnienie zależne od pozycji ciała. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów:

• Z omdleniami w wywiadzie
• Otrzymujących leki mogące powodować niedociśnienie
• Odwodnionych z powodu nawracających biegunek lub wymiotów²⁵

W leczeniu niedociśnienia ortostatycznego może być konieczne:

• Dostosowanie dawek leków przeciwnadciśnieniowych
• Odpowiednie nawodnienie pacjenta
• Podanie mineralokortykosteroidów
• Zastosowanie sympatykomimetyków²⁶

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES)

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) to rzadki, często odwracalny, szybko rozwijający się stan neurologiczny, który może występować u pacjentów leczonych bortezomibem. Objawia się:

• Napadami drgawkowymi
• Nadciśnieniem
• Bólami głowy
• Letargiem
• Splątaniem
• Ślepotą i innymi zaburzeniami widzenia
• Innymi zaburzeniami neurologicznymi²⁷

Rozpoznanie PRES wymaga potwierdzenia badaniem obrazowym mózgu, najlepiej za pomocą magnetycznego rezonansu jądrowego (MRI). W przypadku rozpoznania PRES należy odstawić bortezomib.²⁸

Niewydolność serca

W trakcie leczenia bortezomibem zaobserwowano przypadki ostrego rozwoju lub zaostrzenia zastoinowej niewydolności serca oraz zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory. Zatrzymanie płynów może predysponować do wystąpienia objawów niewydolności serca. Pacjenci z chorobą serca lub czynnikami ryzyka jej wystąpienia powinni być ściśle monitorowani.²⁹

Badania elektrokardiograficzne (EKG)

W badaniach klinicznych obserwowano pojedyncze przypadki wydłużenia odstępu QT, ale nie ustalono definitywnego związku przyczynowo-skutkowego.³⁰

Choroby płuc

U pacjentów otrzymujących bortezomib rzadko zgłaszano występowanie ostrych chorób płuc z tworzeniem się rozlanych nacieków o nieznanej etiologii, takich jak:

• Zapalenie płuc
• Śródmiąższowe zapalenie płuc
• Nacieki w płucach
• Zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS)³¹

Zaleca się wykonanie badania RTG klatki piersiowej przed rozpoczęciem leczenia w celu określenia stanu wyjściowego do oceny potencjalnych zmian w płucach po leczeniu. W przypadku wystąpienia nowych lub nasilenia istniejących objawów ze strony układu oddechowego (np. kaszel, duszność) należy niezwłocznie przeprowadzić diagnostykę i wdrożyć właściwe leczenie.³²

Nie zaleca się leczenia skojarzonego bortezomibem z dużą dawką cytarabiny (2 g/m² pc. na dobę) w ciągłym wlewie przez 24 godziny ze względu na zwiększone ryzyko ARDS i zgonu.³³

Zaburzenia czynności nerek

Powikłania nerkowe są częste u pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek wymagają szczególnej obserwacji podczas leczenia bortezomibem.³⁴

Zaburzenia czynności wątroby

Bortezomib jest metabolizowany przez enzymy wątrobowe. U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja na bortezomib jest zwiększona. W tej grupie pacjentów należy:

• Stosować zmniejszone dawki bortezomibu
• Uważnie monitorować pacjentów pod kątem objawów toksyczności³⁵

Reakcje wątrobowe

U pacjentów otrzymujących bortezomib i towarzyszące produkty lecznicze z powodu poważnych zaburzeń medycznych rzadko obserwowano przypadki niewydolności wątroby. Inne obserwowane zaburzenia czynności wątroby obejmowały:

• Zwiększenie stężenia enzymów wątrobowych
• Hiperbilirubinemię
• Zapalenie wątroby³⁶

Zmiany te mogą być odwracalne po odstawieniu bortezomibu.³⁷

Zespół rozpadu guza

Ponieważ bortezomib jest produktem cytotoksycznym i może szybko zabijać nowotworowe komórki plazmatyczne oraz komórki chłoniaka z komórek płaszcza (MCL), istnieje ryzyko rozwoju zespołu rozpadu guza. Pacjenci z dużą masą nowotworu przed leczeniem są szczególnie narażeni na wystąpienie tego powikłania i wymagają ścisłego monitorowania oraz wdrożenia odpowiednich środków ostrożności.³⁸

Skojarzone stosowanie produktów leczniczych

Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania bortezomibu:

• W skojarzeniu z silnymi inhibitorami CYP3A4 – pacjenci wymagają ścisłej obserwacji
• Jednocześnie z substratami CYP3A4 lub CYP2C19³⁹

U pacjentów przyjmujących jednocześnie doustne leki przeciwcukrzycowe należy:

• Kontrolować parametry czynności wątroby
• Zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych leków⁴⁰

Potencjalne reakcje związane z kompleksami immunologicznymi

Niezbyt często podczas terapii bortezomibem obserwowano potencjalne reakcje związane z kompleksami immunologicznymi, takie jak:

• Reakcje typu choroby posurowiczej
• Zapalenie wielostawowe z towarzyszącą wysypką
• Proliferacyjne kłębuszkowe zapalenie nerek⁴¹

W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji tego typu należy odstawić bortezomib.⁴²