Właściwości farmakodynamiczne

Bortezomib to lek przeciwnowotworowy należący do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako „inne leki przeciwnowotworowe” (kod ATC: L01XG01). Jego działanie opiera się na selektywnym hamowaniu proteasomu, co wywołuje szereg efektów przeciwnowotworowych w komórkach nowotworowych.¹

Mechanizm działania

Bortezomib został specjalnie zaprojektowany jako inhibitor proteasomu, który hamuje podobną do chymotrypsyny czynność proteasomu 26S w komórkach ssaków. Proteasom 26S stanowi duży kompleks białkowy odpowiedzialny za degradację białek „wyznaczonych” do degradacji przez ubikwitynę. Droga metaboliczna ubikwityna-proteasom pełni kluczową funkcję w regulacji obrotu specyficznych białek, co pomaga utrzymać homeostazę wewnątrzkomórkową.²

Zahamowanie proteasomu 26S zapobiega zaplanowanej proteolizie i wpływa na liczne kaskady przekazywania sygnałów wewnątrzkomórkowych w komórce nowotworowej, co ostatecznie prowadzi do jej śmierci.³

Selektywność działania

Bortezomib charakteryzuje się wysoką selektywnością w stosunku do proteasomu. W stężeniach 10 mikromoli nie hamuje żadnego z wielu różnych badanych receptorów i proteaz. Jest jednocześnie ponad 1500 razy bardziej selektywny wobec proteasomu w porównaniu do następnego preferowanego enzymu.⁴

Badania in vitro nad kinetyką hamowania proteasomu wykazały, że bortezomib rozłącza się z połączenia z proteasomem w czasie okresu półtrwania t1/2 wynoszącym 20 minut. Dowodzi to, że hamowanie proteasomu przez bortezomib ma charakter odwracalny.⁵

Efekty komórkowe

Hamowanie proteasomu przez bortezomib wpływa wielotorowo na komórki nowotworowe poprzez:

• Zmianę białek regulatorowych kontrolujących progresję cyklu komórkowego
• Aktywację czynnika jądrowego kappa B [ang. nuclear factor kappa B (NF-kB)]

Zahamowanie proteasomu powoduje zatrzymanie cyklu komórkowego i indukcję apoptozy. NF-kB jest czynnikiem transkrypcyjnym, którego aktywacja stanowi niezbędny warunek wielu aspektów rozwoju nowotworu. NF-kB wpływa na:

• Wzrost i przeżycie komórki nowotworowej
• Rozwój naczyń
• Wzajemne oddziaływania między komórkami
• Proces powstawania przerzutów nowotworu

W przypadku szpiczaka mnogiego, bortezomib wpływa na zdolność komórek szpiczaka do wzajemnego oddziaływania z mikrośrodowiskiem szpiku.⁶

Cytotoksyczność i selektywność przeciwnowotworowa

Badania eksperymentalne wykazały, że bortezomib działa cytotoksycznie na liczne typy komórek nowotworowych. Co istotne z punktu widzenia selektywności terapeutycznej, komórki nowotworowe są bardziej wrażliwe na prowadzące do apoptozy działanie spowodowane hamowaniem proteasomu niż komórki zdrowe.⁷

W badaniach in vivo bortezomib powoduje spowolnienie wzrostu nowotworu w licznych nieklinicznych modelach nowotworów, w tym w szpiczaku mnogim.⁸

Wpływ na metabolizm kostny

Dane pochodzące z badań in vitro, ex vivo oraz na modelach zwierzęcych sugerują, że bortezomib wywiera złożony wpływ na metabolizm kostny poprzez:

• Zwiększenie różnicowania i czynności osteoblastów (komórek kościotwórczych)
• Hamowanie czynności osteoklastów (komórek odpowiedzialnych za resorpcję kości)

Efekty te obserwowano u pacjentów ze szpiczakiem mnogim z zaawansowaną chorobą osteolityczną, którzy byli leczeni bortezomibem.⁹

Formulacja farmaceutyczna

Bortezomib Eugia jest dostępny jako proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w dawce 3,5 mg. Substancja aktywna występuje w postaci estru kwasu boronowego z mannitolem. Po rekonstytucji, 1 ml roztworu do wstrzykiwań podskórnych zawiera 2,5 mg bortezomibu, natomiast 1 ml roztworu do wstrzykiwań dożylnych zawiera 1 mg bortezomibu.¹⁰

Preparat ma postać białego lub białawego, liofilizowanego zbrylającego się proszku lub proszku. Wartość pH roztworu po rekonstytucji wynosi 5,345 dla podania dożylnego (rekonstytucja przy użyciu 3,5 ml 0,9% roztworu chlorku sodu) oraz 5,137 dla podania podskórnego (rekonstytucja przy użyciu 1,4 ml 0,9% roztworu chlorku sodu).¹¹