Właściwości farmakodynamiczne leku Bonogren

Bonogren (kwetiapina) należy do grupy leków przeciwpsychotycznych atypowych, sklasyfikowanych według kodu ATC jako N05A H04. Przedstawiony poniżej szczegółowy opis obejmuje mechanizm działania, działanie farmakodynamiczne oraz dane dotyczące skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa stosowania.¹

Mechanizm działania

Kwetiapina oraz jej aktywny metabolit w osoczu ludzkim – norkwetiapina – wchodzą w interakcje z wieloma receptorami neuroprzekaźników. Charakteryzują się one szczególnym powinowactwem do receptorów serotoninowych (5HT2) oraz dopaminowych (D1 i D2) w mózgu. Ta kombinacja antagonistycznego oddziaływania, z bardziej selektywnym działaniem na receptory 5HT2 w porównaniu do receptorów D2, jest prawdopodobnie odpowiedzialna za właściwości przeciwpsychotyczne kwetiapiny oraz niską częstość występowania pozapiramidowych działań niepożądanych (EPS) w porównaniu do typowych leków przeciwpsychotycznych.²

Kwetiapina i norkwetiapina wykazują następujący profil powinowactwa do receptorów:

• Brak zauważalnego powinowactwa do receptorów benzodiazepinowych
• Duże powinowactwo do receptorów histaminergicznych
• Duże powinowactwo do receptorów α1-adrenergicznych
• Umiarkowane powinowactwo do receptorów α2-adrenergicznych
• Kwetiapina wykazuje niskie lub brak powinowactwa do receptorów muskarynowych
• Norkwetiapina wykazuje średnie do wysokiego powinowactwo do różnych receptorów muskarynowych, co może tłumaczyć działanie przeciwcholinergiczne

Dodatkowo, norkwetiapina hamuje czynnik transportujący norepinefrynę (NET) i wykazuje częściowe działanie agonistyczne na receptory 5HT1A, co może przyczyniać się do skuteczności terapeutycznej kwetiapiny jako leku przeciwdepresyjnego.³

Działanie farmakodynamiczne

Kwetiapina wykazuje aktywność w testach oceniających działanie przeciwpsychotyczne, takich jak test odruchu warunkowego unikania. Hamuje działanie agonistów dopaminy, co można stwierdzić zarówno metodami behawioralnymi, jak i elektrofizjologicznymi. Ponadto podnosi stężenie metabolitów dopaminowych, co stanowi neurochemiczny wskaźnik blokady receptora D2.⁴

W przedklinicznych badaniach predykcyjnych oceniających ryzyko wystąpienia objawów pozapiramidowych wykazano, że kwetiapina różni się od typowych leków przeciwpsychotycznych i posiada atypowy profil działania. Długotrwałe przyjmowanie kwetiapiny nie powoduje rozwoju nadwrażliwości receptora dopaminowego D2. Kwetiapina wywołuje jedynie słabe działanie kataleptyczne w dawkach skutecznie blokujących receptor dopaminowy D2.⁵

Istotną cechą kwetiapiny jest jej selektywność wobec układu limbicznego – podczas długotrwałego podawania wywołuje blok depolaryzacyjny neuronów mezolimbicznych A10, nie wpływając na neurony układu nigrostriatalnego A9 zawierające dopaminę. To specyficzne działanie może wyjaśniać mniejsze ryzyko wywoływania objawów pozapiramidowych. Zarówno przy podawaniu doraźnym, jak i długotrwałym, kwetiapina w minimalnym stopniu wywołuje objawy dystonii u małp z rodzaju Cebus, które były wcześniej uwrażliwione haloperydolem lub nie przyjmowały wcześniej żadnych leków.⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność w leczeniu schizofrenii

Trzy kontrolowane placebo badania kliniczne przeprowadzone u pacjentów ze schizofrenią z zastosowaniem różnych dawek kwetiapiny nie wykazały różnic w częstości występowania objawów pozapiramidowych lub potrzebie jednoczesnego stosowania leków przeciwcholinergicznych między grupą otrzymującą kwetiapinę a grupą placebo. Podobne wyniki uzyskano w badaniach z zastosowaniem stałych dawek kwetiapiny w zakresie od 75 do 750 mg na dobę.⁷

Chociaż w zaślepionych badaniach klinicznych nie wykazano długoterminowej skuteczności kwetiapiny w zapobieganiu nawrotom schizofrenii, to badania otwarte u pacjentów ze schizofrenią sugerują pewną długoterminową skuteczność w podtrzymywaniu poprawy klinicznej u pacjentów, którzy początkowo odpowiedzieli na leczenie kwetiapiną.⁸

Skuteczność w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej

W czterech kontrolowanych placebo badaniach klinicznych oceniających dawki kwetiapiny do 800 mg na dobę w leczeniu epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (w dwóch badaniach w monoterapii, a w dwóch w terapii skojarzonej z litem lub walproinianem sodu), nie stwierdzono różnic między grupami leczonymi kwetiapiną i placebo w częstości występowania objawów pozapiramidowych lub jednoczesnego stosowania leków przeciwcholinergicznych.⁹

W dwóch badaniach klinicznych oceniających monoterapię kwetiapiną w leczeniu epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, wykazano większą skuteczność kwetiapiny niż placebo w redukcji objawów maniakalnych po 3 i 12 tygodniach leczenia. Mediana dawki stosowanej w ostatnim tygodniu u pacjentów reagujących na leczenie wyniosła około 600 mg na dobę, przy czym u około 85% pacjentów dawka mieściła się w zakresie od 400 do 800 mg na dobę.¹⁰

Dane dotyczące stosowania kwetiapiny w skojarzeniu z walproinianem sodu lub litem w leczeniu ostrych epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego są ograniczone, jednak leczenie skojarzone było dobrze tolerowane. Dane z badań klinicznych wykazały efekt addycyjny w 3. tygodniu, natomiast drugie badanie nie wykazało efektu addycyjnego w 6. tygodniu.¹¹

Skuteczność w leczeniu depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej

W czterech 8-tygodniowych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich epizodami depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej typu I lub II, kwetiapina w dawkach 300 mg lub 600 mg wykazała znacząco większą skuteczność niż placebo w odniesieniu do istotnych parametrów oceny: średniej poprawy w skali MADRS (Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale) oraz odpowiedzi zdefiniowanej jako co najmniej 50% poprawa punktacji w tej skali w porównaniu do wartości wyjściowych. Nie stwierdzono różnic w wielkości odpowiedzi pomiędzy grupami pacjentów otrzymujących kwetiapinę w dawkach 300 mg i 600 mg.¹²

W fazie kontynuacji leczenia w tych badaniach wykazano, że długotrwałe leczenie pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na stosowanie kwetiapiny w dawce 300 mg lub 600 mg, było bardziej skuteczne w porównaniu z placebo w odniesieniu do objawów depresji, ale nie w odniesieniu do objawów maniakalnych.¹³

Skuteczność w zapobieganiu nawrotom w chorobie afektywnej dwubiegunowej

W dwóch badaniach klinicznych oceniających zapobieganie nawrotom, w których kwetiapinę stosowano w połączeniu z lekami stabilizującymi nastrój u pacjentów z epizodami maniakalnymi, depresyjnymi lub mieszanymi, wykazano większą skuteczność połączenia z kwetiapiną niż monoterapii lekami stabilizującymi nastrój w wydłużaniu czasu do nawrotu jakiejkolwiek zmiany nastroju (maniakalnego, mieszanego lub depresyjnego). Kwetiapinę podawano dwa razy dziennie w dawce łącznej od 400 mg do 800 mg na dobę w terapii skojarzonej z litem lub walproinianem.¹⁴

W 6-tygodniowym randomizowanym badaniu klinicznym porównującym skojarzenie litu z kwetiapiną o przedłużonym uwalnianiu i skojarzenie placebo z kwetiapiną o przedłużonym uwalnianiu u dorosłych pacjentów z ostrą manią, różnica w średnim wyniku w skali YMRS (Young Mania Rating Scale) między grupą przyjmującą dodatkowo lit a grupą przyjmującą dodatkowo placebo wyniosła 2,8 punktu. Różnica w odsetku pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie (odpowiedź definiowano jako 50% poprawę w skali YMRS względem wartości wyjściowej) wyniosła 11% (79% w grupie stosującej lit vs. 68% w grupie otrzymującej placebo).¹⁵

W długookresowym badaniu (do 2 lat) oceniającym zapobieganie nawrotom u pacjentów z epizodami manii, depresji lub mieszanymi, kwetiapina wykazała większą skuteczność niż placebo w wydłużaniu czasu do nawrotu jakiejkolwiek zmiany nastroju u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową typu I. Liczba pacjentów z epizodem zmiany nastroju wynosiła 91 (22,5%) w grupie kwetiapiny, 208 (51,5%) w grupie placebo i 95 (26,1%) w grupie leczonej litem. U pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie kwetiapiną, porównanie ciągłego leczenia kwetiapiną z zamianą na lit nie wykazało wydłużenia czasu do nawrotu zmienionego nastroju.¹⁶

Istotne informacje dotyczące skuteczności

Badania kliniczne wykazały, że kwetiapina jest skuteczna w leczeniu schizofrenii i manii przy dawkowaniu dwa razy na dobę, mimo że farmakokinetyczny okres półtrwania kwetiapiny wynosi około 7 godzin. Potwierdzają to dane z badań z wykorzystaniem pozytonowej emisyjnej tomografii komputerowej (PET), które wykazały obecność połączeń z receptorami 5HT2 i D2 do 12 godzin po podaniu kwetiapiny. Bezpieczeństwo i skuteczność dawek większych niż 800 mg na dobę nie zostały ocenione.¹⁷

Bezpieczeństwo stosowania kwetiapiny

Objawy pozapiramidowe

W krótkoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych dotyczących leczenia schizofrenii i manii w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, częstość występowania objawów pozapiramidowych w grupie otrzymującej kwetiapinę była zbliżona do częstości w grupie placebo:

• W schizofrenii: 7,8% w grupie przyjmującej kwetiapinę i 8,0% w grupie przyjmującej placebo
• W manii w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej: 11,2% w grupie przyjmującej kwetiapinę i 11,4% w grupie przyjmującej placebo

Natomiast w badaniach dotyczących depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, łączna częstość występowania objawów pozapiramidowych wynosiła 8,9% w grupie otrzymującej kwetiapinę w porównaniu do 3,8% w grupie placebo.¹⁸

W krótkoterminowych badaniach dotyczących ciężkich zaburzeń depresyjnych częstość objawów pozapiramidowych wynosiła 5,4% w grupie przyjmującej kwetiapinę i 3,2% w grupie przyjmującej placebo. W badaniu u pacjentów w podeszłym wieku z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi odsetek ten wynosił odpowiednio 9,0% i 2,3%.¹⁹

Należy zauważyć, że częstość występowania poszczególnych działań niepożądanych, takich jak akatyzja, zaburzenia pozapiramidowe, drżenie, dyskineza, dystonia, niepokój, mimowolne skurcze mięśni, pobudzenie psychoruchowe i sztywność mięśni, nie przekraczała 4% w żadnej z badanych grup.²⁰

Wpływ na masę ciała

W krótkoterminowych badaniach klinicznych (trwających od 3 do 8 tygodni) z zastosowaniem stałej dawki kwetiapiny, średni przyrost masy ciała u pacjentów leczonych kwetiapiną wynosił od 0,8 kg dla dawki dobowej 50 mg do 1,4 kg dla dawki dobowej 600 mg (z mniejszym przyrostem masy ciała dla dawki 800 mg na dobę), w porównaniu z przyrostem o 0,2 kg w grupie placebo.²¹

Odsetek pacjentów leczonych kwetiapiną, u których nastąpił klinicznie istotny przyrost masy ciała ≥7% wynosił od 5,3% dla dawki dobowej 50 mg do 15,5% dla dawki dobowej 400 mg (z mniejszym przyrostem masy ciała po podaniu dawek 600 i 800 mg na dobę), w porównaniu z 3,7% u pacjentów otrzymujących placebo.²²

W długoterminowych badaniach klinicznych dotyczących przeciwdziałania nawrotom, z okresem otwartej próby (trwającym od 4 do 36 tygodni), a następnie randomizowanym okresem odstawienia, u pacjentów leczonych kwetiapiną obserwowano następujące zmiany masy ciała:

• W okresie otwartej próby: średni przyrost masy ciała o 2,56 kg
• W 48. tygodniu randomizowanego okresu u pacjentów kontynuujących leczenie kwetiapiną: dodatkowy średni przyrost masy ciała o 3,22 kg w porównaniu z wartością wyjściową okresu otwartej próby
• W 48. tygodniu randomizowanego okresu u pacjentów otrzymujących placebo: dodatkowy średni przyrost masy ciała o 0,89 kg w porównaniu z wartością wyjściową okresu otwartej próby

W 6-tygodniowym randomizowanym badaniu porównującym skojarzenie kwetiapiny z litem wobec skojarzenia kwetiapiny z placebo, u większego odsetka pacjentów stosujących terapię skojarzoną z litem (8,0%) zaobserwowano przyrost masy ciała ≥7% niż w grupie pacjentów przyjmujących kwetiapinę z placebo (4,7%).²³

Działania niepożądane w skojarzeniu z litem

6-tygodniowe randomizowane badanie porównujące skojarzenie litu z kwetiapiną wobec skojarzenia placebo z kwetiapiną u dorosłych pacjentów z ostrą manią wykazało, że połączenie kwetiapiny z litem prowadzi do większej liczby działań niepożądanych (63% vs 48% dla kwetiapiny w skojarzeniu z placebo). Wyniki dotyczące bezpieczeństwa wykazały wyższą częstość występowania objawów pozapiramidowych zgłoszonych u 16,8% pacjentów otrzymujących uzupełniająco lit i u 6,6% pacjentów otrzymujących uzupełniająco placebo. Najczęściej zgłaszanym objawem było drżenie, występujące u 15,6% pacjentów w grupie litu i u 4,9% pacjentów w grupie placebo. Częstość występowania senności była również większa w grupie przyjmującej kwetiapinę z litem (12,7%) w porównaniu z grupą przyjmującą kwetiapinę z placebo (5,5%).²⁴

Dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo wśród pacjentów w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi związanymi z demencją, częstość występowania niepożądanych mózgowo-naczyniowych zdarzeń na 100 pacjentolat nie była większa u pacjentów leczonych kwetiapiną niż u pacjentów przyjmujących placebo.²⁵

Wpływ na parametry hematologiczne

We wszystkich krótkoterminowych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo z zastosowaniem kwetiapiny w monoterapii u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5 x 10⁹/l, częstość wystąpienia przynajmniej jednorazowej zmiany wartości liczby neutrofilów do <1,5 x 10⁹/l wynosiła 1,9% u pacjentów leczonych kwetiapiną i 1,5% u pacjentów otrzymujących placebo. Częstość występowania zmian do wartości >0,5 – <1,0 x 10⁹/l była taka sama (0,2%) zarówno u pacjentów leczonych kwetiapiną, jak i u pacjentów otrzymujących placebo.<sup data-drug="Bonogren" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="We wszystkich krótkoterminowych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo z zastosowaniem kwetiapiny w monoterapii u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5 x 10⁹/l częstość wystąpienia przynajmniej jednorazowej zmiany wartości liczby neutrofilów do 0,5 – 26

We wszystkich badaniach klinicznych (kontrolowanych placebo, otwartych, z aktywnym komparatorem) u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5 x 10⁹/l, częstość występowania przynajmniej jednorazowej zmiany wartości liczby neutrofilów do wartości <1,5 x 10⁹/l wynosiła 2,9%, a do wartości <0,5 x 10⁹/l wynosiła 0,21% u pacjentów leczonych kwetiapiną.<sup data-drug="Bonogren" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="We wszystkich badaniach klinicznych (kontrolowanych placebo, otwartych, z aktywnym komparatorem) u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5 x 10⁹/l częstość występowania przynajmniej jednorazowej zmiany wartości liczby neutrofilów do wartości <1,5 x 10⁹/l wynosiła 2,9% i do wartości 27

Wpływ na funkcję tarczycy

Podczas leczenia kwetiapiną obserwowano zależne od dawki zmniejszenie stężenia hormonów tarczycy. Częstość występowania zmian stężenia TSH wynosiła 3,2% w przypadku kwetiapiny w porównaniu do 2,7% w grupie placebo. Częstość występowania wzajemnych, potencjalnie klinicznie istotnych zmian stężenia zarówno T3 lub T4, jak i TSH w tych badaniach była rzadka, a obserwowane zmiany stężenia hormonów tarczycy nie były związane z klinicznymi objawami niedoczynności tarczycy.²⁸

Maksymalne zmniejszenie całkowitej oraz wolnej T4 było obserwowane w pierwszych sześciu tygodniach leczenia kwetiapiną, bez dalszego spadku w toku długotrwałego leczenia. W około 2/3 wszystkich przypadków zaprzestanie leczenia kwetiapiną skutkowało odwróceniem skutków działania leku na stężenie całkowitej i wolnej T4, niezależnie od czasu trwania leczenia.²⁹

Wpływ na rozwój zaćmy

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów ze schizofrenią lub zaburzeniami schizoafektywnymi, oceniającym wpływ kwetiapiny (200-800 mg na dobę) na powstawanie zaćmy w porównaniu z rysperydonem (2-8 mg), odsetek pacjentów ze zwiększonym stopniem zmętnienia soczewek nie był większy w grupie leczonej kwetiapiną (4%) w porównaniu z grupą otrzymującą rysperydon (10%). Badanie to przeprowadzono u pacjentów przyjmujących badane leki przez okres co najmniej 21 miesięcy.³⁰

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Skuteczność kliniczna u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo kwetiapiny oceniano w dwóch kontrolowanych placebo badaniach klinicznych:

• 3-tygodniowe badanie dotyczące leczenia manii (n = 284 pacjentów z USA, w wieku 10-17 lat, u około 45% z nich dodatkowo zdiagnozowano ADHD)
• 6-tygodniowe badanie dotyczące leczenia schizofrenii (n = 222 pacjentów w wieku 13-17 lat)

Z obu badań wykluczono pacjentów, którzy wcześniej nie zareagowali na leczenie kwetiapiną. Leczenie kwetiapiną rozpoczynano od dawki 50 mg na dobę, w drugim dniu dawkę zwiększano do 100 mg na dobę, a następnie dawkę zwiększano o 100 mg na dobę do osiągnięcia dawki docelowej (w leczeniu manii: 400-600 mg na dobę; w leczeniu schizofrenii: 400-800 mg na dobę), podawanej w dwóch lub trzech dawkach podzielonych.³¹

W badaniu dotyczącym leczenia manii różnica w średniej zmianie LS (algorytm najmniejszych kwadratów) w stosunku do wartości wyjściowych w całkowitej skali YMRS (grupa aktywna minus grupa placebo) wynosiła –5,21 dla kwetiapiny w dawce 400 mg na dobę oraz –6,56 dla kwetiapiny w dawce 600 mg na dobę. Wskaźnik pacjentów reagujących na leczenie (poprawa wyniku w skali YMRS o ≥50%) wynosił 64% dla kwetiapiny w dawce 400 mg na dobę, 58% dla kwetiapiny w dawce 600 mg na dobę i 37% dla grupy otrzymującej placebo.³²

W badaniu dotyczącym schizofrenii różnica średniej zmiany LS w stosunku do wartości wyjściowych dla całkowitego wyniku w skali PANSS (grupa aktywna minus grupa placebo) wynosiła –8,16 dla kwetiapiny w dawce 400 mg na dobę i –9,29 dla kwetiapiny w dawce 800 mg na dobę. Ani niższe dawki kwetiapiny (400 mg na dobę), ani dawki wysokie (800 mg na dobę) nie okazały się skuteczniejsze niż placebo w odniesieniu do odsetka pacjentów, u których uzyskano redukcję o ≥30% całkowitego wyniku w skali PANSS w stosunku do wartości wyjściowych. Zarówno w przypadku badań dotyczących manii, jak i schizofrenii stosowanie wyższych dawek związane było z niższym wskaźnikiem odpowiedzi.³³

W trzecim krótkoterminowym kontrolowanym placebo badaniu z zastosowaniem kwetiapiny w monoterapii u dzieci i młodzieży (w wieku 10-17 lat) z depresją w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej skuteczność nie została udowodniona.³⁴

Brak jest obecnie dostępnych danych dotyczących podtrzymania działania terapeutycznego lub zapobiegania nawrotom choroby w tej grupie wiekowej.³⁵

Bezpieczeństwo kliniczne u dzieci i młodzieży

W opisanych powyżej krótkoterminowych badaniach pediatrycznych z zastosowaniem kwetiapiny, wskaźniki występowania objawów pozapiramidowych w grupie aktywnej względem placebo wynosiły:

• W badaniu dotyczącym schizofrenii: 12,9% vs 5,3%
• W badaniu dotyczącym manii w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej: 3,6% vs 1,1%
• W badaniu dotyczącym depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej: 1,1% vs 0%

Wskaźniki przyrostu masy ciała o ≥7% od wyjściowej masy ciała w grupie aktywnej względem placebo wynosiły:

• W badaniach dotyczących schizofrenii i manii w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej: 17% vs 2,5%
• W badaniu dotyczącym depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej: 13,7% vs 6,8%

Wskaźniki zdarzeń związanych z samobójstwem w grupie aktywnej względem placebo wynosiły:

• W badaniu dotyczącym schizofrenii: 1,4% vs 1,3%
• W badaniu dotyczącym manii w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej: 1,0% vs 0%
• W badaniu dotyczącym depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej: 1,1% vs 0%

Podczas przedłużonej fazy obserwacji po zakończeniu leczenia w badaniu dotyczącym depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej zaobserwowano dwa dodatkowe zdarzenia związane z samobójstwem; w chwili zdarzenia jeden z pacjentów przyjmował kwetiapinę.³⁶

Bezpieczeństwo długoterminowe u dzieci i młodzieży

Dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa uzyskano z 26-tygodniowego otwartego badania stanowiącego kontynuację badań krótkoterminowych (n = 380 pacjentów), w którym stosowano kwetiapinę w dawkach od 400 mg do 800 mg na dobę. U dzieci i młodzieży zgłaszano:

• Wzrost ciśnienia krwi
• Zwiększenie apetytu, objawy pozapiramidowe oraz podwyższenie stężenia prolaktyny w surowicy obserwowano z większą częstością niż u dorosłych pacjentów

W odniesieniu do przyrostu masy ciała, po uwzględnieniu korekty względem prawidłowego wzrostu w dłuższym czasie, jako miarę zmiany istotnej klinicznie uznano zwiększenie wskaźnika masy ciała (BMI) o co najmniej 0,5 odchylenia standardowego w stosunku do wartości wyjściowych wskaźnika. U 18,3% pacjentów leczonych kwetiapiną przez co najmniej 26 tygodni powyższe kryterium zostało spełnione.³⁷