Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Biseptol (kotrimoksazol), składający się z sulfametoksazolu i trimetoprimu, wchodzi w liczne interakcje z innymi produktami leczniczymi. Interakcje te można podzielić na farmakokinetyczne oraz farmakodynamiczne, a ich poznanie jest kluczowe dla bezpiecznego stosowania leku.¹

Interakcje farmakokinetyczne

Trimetoprim jest inhibitorem organicznego transportera kationów 2 (OCT2) oraz słabym inhibitorem CYP2C8, natomiast sulfametoksazol działa jako słaby inhibitor CYP2C9. Mechanizmy te odpowiadają za znaczną część interakcji lekowych Biseptolu.²

Interakcje z lekami transportowanymi przez OCT2

Ogólnoustrojowa ekspozycja na leki transportowane przez OCT2 może znacząco wzrastać podczas jednoczesnego stosowania z kotrimoksazolem. Do tej grupy należą szczególnie dofetylid, amantadyna, memantyna oraz lamiwudyna.³

Dofetylid – jednoczesne stosowanie z Biseptolem jest przeciwwskazane. Badania wykazały, że trimetoprim hamuje nerkowe wydzielanie dofetylidu, co prowadzi do znaczącego zwiększenia stężenia tego leku w osoczu (wzrost AUC o 103% i Cmax o 93% przy dawkowaniu Biseptolu 960 dwa razy na dobę). Zwiększone stężenie dofetylidu może powodować ciężkie arytmie komorowe związane z wydłużeniem odstępu QT, włącznie z zagrażającym życiu torsades de pointes.⁴

Amantadyna i memantyna – pacjenci przyjmujący te leki jednocześnie z Biseptolem mogą doświadczać zwiększonego ryzyka niepożądanych zdarzeń neurologicznych, takich jak majaczenie (delirium) i mioklonie.⁵

Interakcje z lekami metabolizowanymi przez CYP2C8

Ogólnoustrojowa ekspozycja na leki metabolizowane głównie przez CYP2C8 może się zwiększać podczas jednoczesnego podawania z kotrimoksazolem. Klinicznie istotne interakcje dotyczą następujących substancji:⁶

• Paklitaksel i amiodaron – ze względu na wąski indeks terapeutyczny, nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków z Biseptolem.⁷
• Dapson – zarówno dapson jak i kotrimoksazol mogą powodować methemoglobinemię, co stwarza możliwość interakcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych. Pacjenci otrzymujący oba leki powinni być monitorowani pod kątem wystąpienia methemoglobinemii. Jeśli możliwe, należy rozważyć alternatywną terapię.⁸
• Repaglinid, rozyglitazon, pioglitazon – pacjenci otrzymujący te leki przeciwcukrzycowe wraz z Biseptolem powinni być regularnie kontrolowani pod kątem wystąpienia hipoglikemii.⁹

Interakcje z lekami metabolizowanymi przez CYP2C9

Ogólnoustrojowa ekspozycja na leki metabolizowane głównie przez CYP2C9 może wzrastać przy jednoczesnym podawaniu z kotrimoksazolem. Dotyczy to szczególnie:¹⁰

• Kumaryny (warfaryna, acenokumarol, fenprokumon) – kotrimoksazol może nasilać działanie leków przeciwzakrzepowych w stopniu wymagającym modyfikacji dawkowania. U pacjentów otrzymujących kumaryny należy regularnie kontrolować parametry krzepnięcia.¹¹
• Fenytoina – kotrimoksazol hamuje metabolizm fenytoiny, co prowadzi do wydłużenia jej okresu półtrwania o około 39% oraz zmniejszenia klirensu o około 27% u osób zażywających oba leki.¹²
• Pochodne sulfonylomocznika (glibenklamid, gliklazyd, glipizyd, chlorpropamid, tolbutamid) – kotrimoksazol może zwiększać działanie tych leków przeciwcukrzycowych, powodując ryzyko wystąpienia hipoglikemii. Pacjenci powinni być regularnie kontrolowani pod kątem obniżonego poziomu glukozy we krwi.¹³

Digoksyna – kotrimoksazol może zwiększać stężenie digoksyny w osoczu, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków należy regularnie kontrolować stężenie digoksyny w surowicy krwi.¹⁴

Interakcje farmakodynamiczne oraz interakcje o niezdefiniowanym mechanizmie

Jednoczesne stosowanie Biseptolu z lekami o potwierdzonym działaniu mielosupresyjnym lub nefrotoksycznym, takimi jak analogi nukleozydów, takrolimus, azatiopryna lub merkaptopuryna, może zwiększać częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych toksycznych dla szpiku kostnego i nerek. Pacjenci przyjmujący takie skojarzenia leków powinni być ściśle monitorowani.¹⁵

Klozapina – należy unikać jednoczesnego podawania kotrimoksazolu z klozapiną ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia agranulocytozy.¹⁶

Tiazydowe leki moczopędne – u pacjentów w podeszłym wieku jednoczesne stosowanie kotrimoksazolu z lekami moczopędnymi, zwłaszcza tiazydowymi, zwiększa ryzyko trombocytopenii. Należy regularnie kontrolować liczbę płytek krwi u pacjentów przyjmujących takie skojarzenie leków.¹⁷

Metotreksat – kotrimoksazol zwiększa stężenie wolnej frakcji metotreksatu w surowicy poprzez wypieranie go z połączeń z białkami, co zwiększa całkowity wpływ metotreksatu na organizm. Zgłaszano przypadki pancytopenii u pacjentów jednocześnie przyjmujących trimetoprim i metotreksat. Trimetoprim, mimo niskiego powinowactwa do ludzkiej reduktazy dehydrofolianowej, może zwiększać toksyczność metotreksatu, szczególnie w obecności czynników ryzyka takich jak: podeszły wiek, hipoalbuminemia, nieprawidłowa czynność nerek, zmniejszenie rezerwy szpiku kostnego. Pacjentów z grupy ryzyka należy profilaktycznie leczyć kwasem foliowym lub folinianem wapnia.¹⁸

Pirymetamina – jednoczesne stosowanie kotrimoksazolu z pirymetaminą w dawkach przekraczających 25 mg może wywoływać niedokrwistość megaloblastyczną.¹⁹

Leki oszczędzające potas – ze względu na działanie oszczędzające potas wywierane przez kotrimoksazol, należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego stosowania go z innymi lekami zwiększającymi poziom potasu w surowicy, takimi jak inhibitory konwertazy angiotensyny, blokery receptora angiotensyny, leki moczopędne oszczędzające potas (spironolakton) oraz prednizolon. Takie skojarzenia mogą prowadzić do istotnej klinicznie hiperkaliemii.²⁰

Cyklosporyna – u pacjentów po przeszczepieniu nerki, leczonych jednocześnie kotrimoksazolem i cyklosporyną, obserwowano przemijające zaburzenia czynności przeszczepionej nerki, objawiające się zwiększeniem stężenia kreatyniny w surowicy. Efekt ten jest prawdopodobnie wywołany działaniem trimetoprimu.²¹

Leki hipoglikemizujące – podczas jednoczesnego stosowania z kotrimoksazolem rzadko może wystąpić ciężka hipoglikemia. Pacjenci powinni być poinformowani o tym ryzyku i zaleca się częstsze kontrolowanie stężenia glukozy we krwi. Może zaistnieć konieczność modyfikacji dawki doustnych leków przeciwcukrzycowych w trakcie i po zakończeniu leczenia Biseptolem.²²

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne – kotrimoksazol może zmniejszać skuteczność terapeutyczną trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych.²³

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

Trimetoprim może modyfikować wyniki oznaczania stężenia metotreksatu w surowicy metodą enzymatyczną, natomiast nie wpływa na oznaczenia wykonywane metodami radioimmunologicznymi. Kotrimoksazol może również zawyżać o około 10% wyniki próby Jaffego z zasadowym pikrynianem na kreatyninę.²⁴

Interakcje Biseptolu z alkoholem

Chociaż bezpośrednie interakcje między kotrimoksazolem a alkoholem nie są szczegółowo opisane, należy zwrócić uwagę na kilka istotnych aspektów podczas jednoczesnego spożywania alkoholu i stosowania Biseptolu:

Zarówno kotrimoksazol, jak i alkohol mogą wywoływać działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, bóle brzucha), a ich jednoczesne stosowanie może nasilać te objawy. Ponadto, oba związki są metabolizowane w wątrobie, co może prowadzić do zwiększonego obciążenia tego narządu przy jednoczesnym stosowaniu.

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby spożywanie alkoholu podczas terapii Biseptolem może dodatkowo upośledzać metabolizm leku, potencjalnie zwiększając ryzyko działań niepożądanych. Alkohol może również nasilać działanie odwadniające, co w połączeniu z możliwym wpływem kotrimoksazolu na funkcję nerek może zwiększać ryzyko nefrotoksyczności.

Zaleca się zatem, aby w trakcie leczenia Biseptolem powstrzymać się od spożywania alkoholu, szczególnie u pacjentów z upośledzoną funkcją wątroby lub nerek, w podeszłym wieku oraz przy jednoczesnym stosowaniu innych leków wchodzących w interakcje z kotrimoksazolem.

Tabela interakcji Biseptolu z innymi lekami