Mechanizm działania leku Biseptol 960

Biseptol 960 zawiera kotrimoksazol, który jest połączeniem dwóch substancji czynnych: sulfametoksazolu (800 mg) i trimetoprimu (160 mg). Substancje te wykazują synergistyczne działanie przeciwbakteryjne poprzez podwójną blokadę szlaku syntezy kwasu foliowego w komórkach bakteryjnych. Sulfametoksazol działa jako kompetencyjny antagonista kwasu para-aminobenzoesowego, hamując tworzenie kwasu dihydrofoliowego. Natomiast trimetoprim blokuje reduktazę kwasu dihydrofoliowego, uniemożliwiając przekształcenie kwasu dihydrofoliowego do tetrahydrofolianu. Ta sekwencyjna blokada kluczowych enzymów szlaku metabolicznego prowadzi do znaczącego wzajemnego nasilenia aktywności przeciwbakteryjnej obu składników.¹

Zgodnie z klasyfikacją ATC, Biseptol 960 należy do grupy farmakoterapeutycznej: mieszaniny sulfonamidów i trimetoprimu, w tym pochodne (kod ATC: J01EE01).²

Mechanizmy oporności bakterii na kotrimoksazol

Badania in vitro wykazały, że oporność bakteryjna rozwija się wolniej na połączenie sulfametoksazolu i trimetoprimu niż na każdy z tych składników stosowany oddzielnie. Jest to istotna zaleta terapeutyczna tego leku.³

Oporność na sulfametoksazol

Oporność na sulfametoksazol może rozwijać się poprzez różne mechanizmy, w tym:⁴

• Mutacje bakteryjne powodujące zwiększenie stężenia kwasu para-aminobenzoesowego (PABA), co prowadzi do wyparcia sulfametoksazolu z konkurencji i zmniejszenia jego działania hamującego na syntetazę dihydropterynianową
• Mechanizmy przenoszone za pośrednictwem plazmidów, polegające na wytwarzaniu zmienionego enzymu syntetazy dihydropterynianowej o zmniejszonym powinowactwie do sulfametoksazolu w porównaniu z enzymem typu dzikiego
• W przypadku Pneumocystis jirovecii oporność na sulfametoksazol koreluje z mutacjami genu syntetazy dihydropterynianowej

Oporność na trimetoprim

Główny mechanizm oporności na trimetoprim polega na wytwarzaniu zmienionego enzymu reduktazy kwasu dihydrofoliowego (DHFR), który charakteryzuje się zmniejszonym powinowactwem do trimetoprimu w porównaniu z enzymem typu dzikiego. Oporność ta jest często przenoszona za pośrednictwem plazmidów.⁵

Warto podkreślić, że trimetoprim wykazuje wysoką selektywność wobec bakterii – jego powinowactwo do DHFR ludzkiego jest około 100 000 razy mniejsze niż do enzymu bakteryjnego, co zapewnia szeroki margines bezpieczeństwa terapeutycznego.⁶

Inne mechanizmy oporności

Oprócz wyżej wymienionych mechanizmów oporności, bakterie mogą wykorzystywać także inne strategie unikania działania kotrimoksazolu:⁷

• Zmniejszona przepuszczalność błony komórkowej dla trimetoprimu i sulfametoksazolu (wykazana m.in. u opornych szczepów Klebsiella pneumoniae i Serratia marcescens)
• Aktywne usuwanie leków z komórki bakteryjnej (mechanizm występujący np. u Pseudomonas aeruginosa)
• Auksotrofia dla kwasu foliowego – naturalna oporność na sulfametoksazol u niektórych bakterii (np. Enterococcus faecalis)

U bakterii gram-ujemnych enteropatogennych oporność najczęściej wynika z pozyskiwania plazmidów z genami kodującymi enzymy oporne na trimetoprim. Plazmidy te często zawierają również geny odpowiedzialne za oporność na inne leki przeciwdrobnoustrojowe. Ten typ oporności jest coraz częściej obserwowany u szczepów Escherichia coli.⁸

Spektrum aktywności przeciwbakteryjnej

Biseptol 960 wykazuje skuteczność przeciwko licznym tlenowym bakteriom gram-dodatnim i gram-ujemnym, Pneumocystis jirovecii oraz niektórym pierwotniakiom. Wiele patogenów bakteryjnych jest wrażliwych na kotrimoksazol w stężeniach znacznie niższych od osiąganych we krwi, płynach tkankowych i moczu po podaniu leku w zalecanych dawkach.⁹

Patogeny wrażliwe na kotrimoksazol

Spektrum aktywności przeciwbakteryjnej kotrimoksazolu obejmuje następujące grupy patogenów:¹⁰

Należy podkreślić, że większość metycylino-opornych szczepów Staphylococcus aureus (MRSA) jest wrażliwa na kotrimoksazol, szczególnie w zakażeniach pozaszpitalnych. Ponadto, niektóre patogeny nabywane szpitalnie i/lub występujące u pacjentów z obniżoną odpornością są często wrażliwe na kotrimoksazol, w tym: Burkholderia cepacia (dawniej Pseudomonas cepacia), Stenotrophomonas maltophilia (dawniej Xanthomonas maltophilia), Serratia marcescens, Pneumocystis jirovecii oraz Nocardia spp.¹¹

Patogeny oporne na kotrimoksazol

Mimo szerokiego spektrum działania, istnieje wiele patogenów naturalnie opornych na kotrimoksazol:¹²

• Pseudomonas aeruginosa – naturalnie oporna ze względu na mechanizm aktywnego usuwania leku
• Bacteroides fragilis i większość innych bakterii beztlenowych
• Mycobacterium tuberculosis – prątki gruźlicy
• Treponema pallidum – krętek blady, czynnik etiologiczny kiły
• Campylobacter spp.
• Penicylino-oporne szczepy Streptococcus pneumoniae
• Rickettsiae

Należy pamiętać, że oporność może rozwinąć się również wśród uprzednio wrażliwych bakterii poprzez mechanizmy opisane wcześniej, dlatego istotne jest regularne monitorowanie lekowrażliwości patogenów.¹³

Badanie wrażliwości bakterii na kotrimoksazol

Testowanie wrażliwości patogenów na kotrimoksazol przeprowadza się za pomocą standardowych metod mikrobiologicznych, takich jak metoda dyfuzyjno-krążkowa i metoda rozcieńczeń, zgodnie z zaleceniami Europejskiego Komitetu ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST). Ważnym aspektem metodologicznym jest zastosowanie odpowiedniego podłoża bez substancji hamujących, szczególnie tymidyny i tyminy, które mogą zakłócać działanie leku in vitro.¹⁴

Należy mieć na uwadze, że działanie leku in vitro nie zawsze przekłada się bezpośrednio na skuteczność kliniczną. Interpretację wyników należy prowadzić zgodnie z aktualnymi wartościami granicznymi określonymi przez EUCAST, które są regularnie aktualizowane.¹⁵