Właściwości farmakokinetyczne
Bendamustine Glenmark 2,5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne bendamustyny

Bendamustyna chlorowodorek, dostępna jako proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji o stężeniu 2,5 mg/ml, wykazuje charakterystyczny profil farmakokinetyczny, który należy uwzględnić podczas planowania terapii. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące procesów dystrybucji, metabolizmu i eliminacji tego leku z organizmu pacjenta.¹

Dystrybucja leku w organizmie

Bendamustyna po podaniu dożylnym charakteryzuje się szybką dystrybucją w organizmie. Po 30-minutowym wlewie dożylnym dawki 120 mg/m² powierzchni ciała, okres półtrwania w fazie eliminacji (t1/2β) wynosi zaledwie 28,2 minuty, co wskazuje na szybkie usuwanie substancji z krwiobiegu.²

Centralna objętość dystrybucji bendamustyny po 30-minutowym wlewie dożylnym wynosi 19,3 l. W stanie stacjonarnym po podaniu wstrzyknięcia dożylnego w bolusie, objętość dystrybucji waha się w zakresie 15,8–20,5 l. Te wartości wskazują na stosunkowo niewielki obszar dystrybucji leku, głównie w przestrzeni pozakomórkowej.³

Istotną właściwością bendamustyny jest jej wysoki stopień wiązania z białkami osocza – ponad 95% substancji wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami. Ma to znaczenie w kontekście potencjalnych interakcji z innymi lekami o wysokim stopniu wiązania z białkami oraz w przypadku hipoalbuminemii.⁴

Biotransformacja bendamustyny

Bendamustyna podlega złożonym procesom metabolicznym w organizmie. Główną drogą metabolizmu jest hydroliza, prowadząca do powstania monohydroksy- i dihydroksybendamustyny. Te metabolity powstają na drodze nieenzymatycznej i są pierwszymi produktami biotransformacji leku.⁵

Równolegle zachodzi metabolizm wątrobowy z udziałem izoenzymu 1A2 cytochromu P450 (CYP), w wyniku którego powstają N-demetylobendamustyna i gamma-hydroksybendamustyna. Jest to ważne z punktu widzenia potencjalnych interakcji lekowych z induktorami lub inhibitorami CYP1A2.⁶

Innym istotnym szlakiem metabolicznym bendamustyny jest sprzęganie z glutationem, co prowadzi do powstania koniugatów ułatwiających eliminację leku z organizmu.⁷

W badaniach in vitro wykazano, że bendamustyna nie hamuje aktywności głównych izoenzymów cytochromu P450, takich jak CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 lub CYP 3A4. Oznacza to, że ryzyko interakcji lekowych na poziomie hamowania metabolizmu innych leków przez bendamustynę jest niskie.⁸

Eliminacja i klirens

Bendamustyna charakteryzuje się wysokim klirensem całkowitym. Po 30-minutowym wlewie dożylnym w dawce 120 mg/m² powierzchni ciała, średni całkowity klirens wynosi 639,4 ml/minutę, co świadczy o szybkim usuwaniu leku z organizmu.⁹

W procesie eliminacji bendamustyny uczestniczą nerki i wątroba. W ciągu 24 godzin od podania, około 20% podanej dawki jest wydalane z moczem. Metabolity wydalone z moczem można uszeregować pod względem ilościowym następująco: ^{bendamustyna > dihydroksybendmaustyna > metabolit po utleniania > N-demetylobendamustyna.”>10}

• monohydroksybendamustyna (największa ilość)
• bendamustyna (w formie niezmienionej)
• dihydroksybendamustyna
• metabolity powstałe w wyniku utleniania
• N-demetylobendamustyna (najmniejsza ilość)

Droga żółciowa stanowi ważny szlak eliminacji metabolitów bendamustyny, szczególnie tych o charakterze polarnym. Wydalanie przez wątrobę i z żółcią jest komplementarne do wydalania nerkowego i stanowi istotny mechanizm oczyszczania organizmu z leku i jego metabolitów.¹¹

Wpływ czynności wątroby na farmakokinetykę

U pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby, definiowaną jako stężenie bilirubiny w surowicy poniżej 1,2 mg/dl, oraz u pacjentów z 30-70% zajęciem wątroby przez proces nowotworowy, nie obserwuje się istotnych zmian parametrów farmakokinetycznych bendamustyny. Cmax, tmax, AUC, t1/2β, objętość dystrybucji i klirens pozostają na poziomie porównywalnym do wartości u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby.<sup data-drug="Bendamustine Glenmark" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z 30-70% zajęciem wątroby przez proces nowotworowy i z łagodną niewydolnością wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy 12

Istotna jest jednak zależność między stężeniem bilirubiny w surowicy a farmakokinetyką bendamustyny. Wykazano odwrotną zależność między stężeniem bilirubiny a AUC oraz całkowitym klirensem bendamustyny. Oznacza to, że przy wyższych stężeniach bilirubiny, AUC bendamustyny rośnie, a jej klirens maleje, co może prowadzić do zwiększonej ekspozycji na lek.¹³

Wpływ czynności nerek na farmakokinetykę

Farmakokinetyka bendamustyny nie ulega istotnym zmianom u pacjentów z niewydolnością nerek, o ile klirens kreatyniny przekracza 10 ml/min. U tych pacjentów, włączając osoby poddawane dializoterapii, parametry takie jak Cmax, tmax, AUC, t1/2β, objętość dystrybucji i klirens nie różnią się znacząco od wartości obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. ^{10 ml/min, w tym u pacjentów dializowanych, nie stwierdzono znaczących różnic parametrów Cmax, tmax, AUC, t1/2β, objętości dystrybucji i klirensu w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i nerek.”>14}

Jest to istotna informacja kliniczna, sugerująca brak konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z niewydolnością nerek, w tym u pacjentów dializowanych, o ile klirens kreatyniny przekracza 10 ml/min.

Farmakokinetyka u osób w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne bendamustyny przeprowadzono z udziałem pacjentów w szerokim zakresie wiekowym, włączając osoby do 84 roku życia. Wyniki tych badań wskazują, że podeszły wiek nie wpływa na farmakokinetykę bendamustyny.¹⁵

Oznacza to, że u osób starszych nie jest konieczna rutynowa modyfikacja dawkowania bendamustyny wyłącznie ze względu na wiek. Dawkowanie powinno być jednak dostosowane indywidualnie, z uwzględnieniem ogólnego stanu zdrowia pacjenta, współistniejących chorób i jednocześnie przyjmowanych leków.