Właściwości farmakodynamiczne
Bendamustine Glenmark 2,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne bendamustyny chlorowodorku

Bendamustyny chlorowodorek należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwnowotworowych, środków alkilujących (kod ATC: L01AA09). Jest to substancja o wyjątkowym działaniu przeciwnowotworowym, których mechanizm opiera się na specyficznych właściwościach farmakodynamicznych.¹

Mechanizm działania

Podstawowy mechanizm działania bendamustyny chlorowodorku polega na tworzeniu wiązań krzyżowych w pojedynczej i podwójnej nici DNA poprzez proces alkilacji. Prowadzi to do istotnych zaburzeń w funkcjonowaniu macierzy DNA, co bezpośrednio wpływa na upośledzenie syntezy DNA oraz hamuje procesy naprawcze materiału genetycznego w komórkach nowotworowych.²

Skuteczność antynowotworowa w badaniach przedklinicznych

Skuteczność przeciwnowotworowa bendamustyny chlorowodorku została potwierdzona w licznych badaniach in vitro i in vivo. W warunkach laboratoryjnych in vitro wykazano aktywność na różnych liniach ludzkich komórek nowotworowych, w tym w raku piersi, niedrobnokomórkowym i drobnokomórkowym raku płuc, raku jajnika oraz różnych typach białaczek. Podobnie wysoką skuteczność zaobserwowano w badaniach in vivo z wykorzystaniem różnych eksperymentalnych modeli nowotworowych z guzami pochodzenia mysiego, szczurzego i ludzkiego, takich jak czerniak, rak piersi, mięsak, chłoniak, białaczka i drobnokomórkowy rak płuc.³

Różnice od innych leków alkilujących

Istotną cechą bendamustyny jest jej unikalne działanie w porównaniu do innych leków alkilujących. W badaniach na ludzkich liniach komórek nowotworowych wykazano brak oporności krzyżowej lub jedynie jej minimalny poziom. Wynika to przede wszystkim ze stosunkowo długotrwałej interakcji bendamustyny z DNA. Co więcej, badania kliniczne nie wykazały pełnej oporności krzyżowej między bendamustyną a antracyklinami, innymi związkami alkilującymi czy rytuksymabem, choć należy zaznaczyć, że liczba pacjentów uczestniczących w tych badaniach była ograniczona.⁴

Skuteczność kliniczna w poszczególnych wskazaniach

Przewlekła białaczka limfocytowa (PBL)

Wskazanie do stosowania bendamustyny w przewlekłej białaczce limfocytowej oparte jest na wynikach prospektywnego, wieloośrodkowego badania randomizowanego, w którym uczestniczyło 319 pacjentów z PBL w stadium B lub C według klasyfikacji Bineta, nieleczonych wcześniej. W badaniu porównano skuteczność bendamustyny chlorowodorku (BEN) podawanego dożylnie w dawce 100 mg/m² pc. w dniach 1. i 2. cyklu leczenia z chlorambucylem (CLB) w dawce 0,8 mg/kg mc. podawanym w dniach 1. i 15. cyklu leczenia. Oba schematy stosowano przez 6 cykli. Aby zapobiec zespołowi rozpadu guza, pacjenci otrzymywali również allopurynol.⁵

Wyniki badania wykazały znaczącą przewagę bendamustyny nad chlorambucylem w kluczowych parametrach skuteczności:

• Mediana czasu przeżycia bez progresji choroby w grupie BEN wynosiła 21,5 miesiąca w porównaniu do 8,3 miesiąca w grupie CLB (p < 0,0001)
• Mediana czasu trwania remisji osiągnęła 19 miesięcy w grupie BEN, natomiast tylko 6 miesięcy w grupie CLB (p < 0,0001)
• Przeżycie całkowite nie różniło się istotnie statystycznie (nie osiągnięto mediany)

W aspekcie bezpieczeństwa stosowania, nie odnotowano niespodziewanych działań niepożądanych pod względem ich charakterystyki i częstości występowania. U 34% pacjentów konieczne było zmniejszenie dawki bendamustyny. Leczenie bendamustyną przerwano u 3,9% pacjentów z powodu wystąpienia reakcji alergicznych.<sup data-drug="Bendamustine Glenmark" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U pacjentów otrzymujących BEN odnotowano znacząco dłuższą medianę czasu przeżycia bez progresji choroby w porównaniu do pacjentów otrzymujących CLB (21,5 w porównaniu do 8,3 miesięcy, p < 0,0001 podczas ostatniej obserwacji). Przeżycie całkowite nie różniło się w sposób istotny statystycznie (nie osiągnięto mediany). Mediana czasu trwania remisji wynosiła 19 miesięcy u pacjentów otrzymujących BEN i 6 miesięcy u pacjentów otrzymujących CLB (p 6

Chłoniaki nieziarnicze o powolnym przebiegu

Wskazanie do stosowania bendamustyny w chłoniakach nieziarniczych o powolnym przebiegu opiera się na wynikach dwóch niekontrolowanych badań klinicznych fazy II. W głównym prospektywnym, wieloośrodkowym badaniu otwartym uczestniczyło 100 pacjentów z chłoniakami nieziarniczymi B-komórkowymi o powolnym przebiegu, którzy byli oporni na leczenie rytuksymabem stosowanym w monoterapii lub w skojarzeniu.⁷

Charakterystyka pacjentów w badaniu głównym:

• Mediana liczby wcześniejszych cykli chemioterapii lub terapii biologicznej wynosiła 3
• Mediana liczby wcześniejszych cykli zawierających rytuksymab wynosiła 2
• U wszystkich pacjentów nie wystąpiła odpowiedź na leczenie rytuksymabem lub doszło do progresji nowotworu w ciągu 6 miesięcy od zakończenia terapii

Schemat dawkowania bendamustyny obejmował podawanie dożylne dawki 120 mg/m² pc. w dniach 1. i 2. cyklu leczenia. Zaplanowano co najmniej 6 cykli, a całkowita liczba cykli zależała od klinicznej odpowiedzi pacjenta. Ocena skuteczności wykazała łączny odsetek odpowiedzi na poziomie 75%, w tym 17% odpowiedzi całkowitych (remisji całkowitych oraz remisji całkowitych niepotwierdzonych) i 58% odpowiedzi częściowych. Mediana czasu trwania remisji wynosiła 40 tygodni. Bendamustyna podawana w tej dawce i według tego schematu była ogólnie dobrze tolerowana.⁸

Wskazanie to potwierdzono również w drugim prospektywnym, wieloośrodkowym, otwartym badaniu z udziałem 77 pacjentów. Populacja w tym badaniu była bardziej zróżnicowana i obejmowała pacjentów z chłoniakiem nieziarniczym B-komórkowym o powolnym przebiegu oraz po transformacji w typy chłoniaków o wyższym stopniu złośliwości, również opornych na leczenie rytuksymabem w monoterapii lub w skojarzeniu.⁹

Kryteria kwalifikacji do drugiego badania obejmowały:

• Brak odpowiedzi na leczenie rytuksymabem lub progresja nowotworu w ciągu 6 miesięcy
• Wystąpienie działań niepożądanych po leczeniu rytuksymabem

Podobnie jak w pierwszym badaniu, mediana liczby wcześniejszych cykli chemioterapii lub terapii biologicznej wynosiła 3, a mediana liczby wcześniejszych cykli zawierających rytuksymab wynosiła 2. Całkowity odsetek odpowiedzi osiągnął 76%, a mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiła 5 miesięcy (29 tygodni, 95% CI 22,1-43,1).¹⁰

Szpiczak mnogi

Skuteczność bendamustyny w szpiczaku mnogim oceniono w prospektywnym, wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu, w którym uczestniczyło 131 pacjentów z zaawansowaną postacią szpiczaka mnogiego (stadium II z progresją lub stadium III według klasyfikacji Durie-Salmona). Badanie porównywało leczenie pierwszego rzutu bendamustyną chlorowodorkiem w skojarzeniu z prednizonem (BP) z leczeniem według schematu melfalan i prednizon (MP).¹¹

Schemat dawkowania w obu grupach badania:

• Schemat BP: bendamustyny chlorowodorek podawano dożylnie w dawce 150 mg/m² pc. w dniach 1. i 2. cyklu leczenia, w skojarzeniu z prednizonem
• Schemat MP: melfalan podawano dożylnie w dawce 15 mg/m² pc. w 1. dniu cyklu leczenia, również w skojarzeniu z prednizonem

Czas trwania leczenia zależał od odpowiedzi klinicznej i wynosił średnio 6,8 cykli w grupie leczonej według schematu BP i 8,7 cykli w grupie leczonej według schematu MP.¹²

Wyniki skuteczności leczenia wykazały:

W zakresie bezpieczeństwa, tolerancja na lek w obu grupach badania była zgodna z oczekiwanym profilem bezpieczeństwa stosowania. Warto jednak zauważyć, że w grupie leczonej według schematu BP znacząco częściej konieczne było zmniejszenie dawki leku.¹³