Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Bactroban

Badania przedkliniczne dotyczące mupirocyny zawartej w kremie Bactroban (20 mg/g) wskazują na korzystny profil bezpieczeństwa substancji czynnej. Działania niepożądane w badaniach nieklinicznych obserwowano jedynie przy narażeniu znacząco przekraczającym maksymalną ekspozycję u ludzi, co świadczy o niewielkim znaczeniu tych obserwacji w zastosowaniu klinicznym. Wyniki kompleksowych badań nad mutagennością mupirocyny nie wykazały istotnego ryzyka stosowania leku u pacjentów.¹

Działanie rakotwórcze

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań nad potencjalnym działaniem rakotwórczym mupirocyny.²

Genotoksyczność

Przeprowadzono szereg zaawansowanych badań oceniających potencjalne działanie genotoksyczne mupirocyny. W standardowej próbie Amesa nie wykazano mutagenności mupirocyny wobec szczepów Salmonella typhimurium i Escherichia coli.³

W modyfikacji próby Amesa, czyli próbie Yahagiego, zanotowano niewielki wzrost odmiany TA98 Salmonella typhimurium, jednak nastąpiło to wyłącznie przy stężeniach silnie cytotoksycznych, co zmniejsza znaczenie kliniczne tej obserwacji.⁴

W badaniu in vitro mutacji genowych ssaków (MLA) przy braku aktywacji metabolicznej nie zaobserwowano wzrostu częstości mutacji. Przy zastosowaniu aktywacji metabolicznej zauważono niewielki wzrost częstości występowania mutacji, ale ponownie miało to miejsce wyłącznie przy stężeniach o silnym działaniu cytotoksycznym.⁵

Dodatkowo przeprowadzono szereg innych badań genotoksyczności, które nie wykazały potencjału mutagennego mupirocyny:

• Badanie na komórkach drożdży dotyczące konwersji/mutacji genowej – wynik negatywny⁶
• Test in vitro na ludzkich limfocytach – wynik negatywny⁷
• Test nieplanowanej syntezy DNA (UDS) – wynik negatywny⁸

Istotne znaczenie mają również wyniki badań in vivo, które są bardziej reprezentatywne dla warunków klinicznych:

• Test mikrojądrowy in vivo u myszy (oceniający uszkodzenia chromosomów) – wynik negatywny⁹
• Badanie Comet przeprowadzone u szczurów (oceniające zrywanie nici DNA) – wynik negatywny¹⁰

Całościowa analiza danych wskazuje, że niewielkie wzrosty częstości występowania mutacji zaobserwowane in vitro przy stężeniach cytotoksycznych nie przekładają się na sytuację in vivo, co potwierdza bezpieczeństwo stosowania mupirocyny w warunkach klinicznych.¹¹

Toksyczny wpływ na rozród

Przeprowadzono kompleksowe badania oceniające potencjalny wpływ mupirocyny na rozrodczość. Wyniki tych badań są następujące:

Płodność

Mupirocyna podawana podskórnie samcom szczurów przez 10 tygodni przed kryciem oraz samicom szczurów przez okres od 15 dni przed do 20 dni po kryciu w dawkach do 100 mg/kg/dobę nie wykazała negatywnego wpływu na płodność zwierząt.¹²

Ciąża

W badaniu nad rozwojem embrionalno-płodowym przeprowadzonym na szczurach nie wykazano toksycznego wpływu mupirocyny na rozród po podskórnym podawaniu dawek sięgających 375 mg/kg mc./dobę.¹³

W przypadku badań na królikach, podskórne podawanie mupirocyny w dawkach do 160 mg/kg mc./dobę wiązało się z wystąpieniem toksyczności u samic. Objawy toksyczności macierzyńskiej obejmowały upośledzenie przyrostu masy ciała oraz silne podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia leku. Ta toksyczność matczyna przy wysokich dawkach prowadziła do utraty lub zmniejszonej żywotności miotu.¹⁴

Istotne jest podkreślenie, że pomimo obserwowanej toksyczności matczynej, nie stwierdzono bezpośredniego toksycznego wpływu mupirocyny na rozwój płodów królików, których matki donosiły ciążę do momentu rozwiązania.¹⁵