Działania niepożądane leku Ayupil

Produkt leczniczy Ayupil (klozapina), występujący w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej (12,5 mg, 25 mg, 100 mg, 200 mg), charakteryzuje się specyficznym profilem działań niepożądanych, które w większości wynikają z jego właściwości farmakologicznych. Szczególnie istotne jest ryzyko wystąpienia agranulocytozy, które stanowi najpoważniejsze ograniczenie stosowania tego leku i wymaga regularnego monitorowania morfologii krwi.

¹

Najcięższe działania niepożądane

Do najcięższych działań niepożądanych występujących podczas terapii klozapiną należą:

• Agranulocytoza – stan zagrażający życiu, wymagający natychmiastowego przerwania leczenia
• Napad padaczkowy – ryzyko wzrasta przy szybkim zwiększaniu dawki
• Działania niepożądane sercowo-naczyniowe – w tym zapaść krążeniowa, zapalenie mięśnia sercowego
• Gorączka – może świadczyć o złośliwym zespole neuroleptycznym

²

Badania kliniczne wykazały, że znaczny odsetek pacjentów (od 7,1% do 15,6%) przerywa leczenie klozapiną z powodu działań niepożądanych. Najczęstszymi przyczynami przerwania terapii są leukopenia, senność, zawroty głowy oraz zaburzenia psychotyczne.

³

Najczęściej występujące działania niepożądane

Wśród najczęściej raportowanych działań niepożądanych klozapiny znajdują się:

• Senność i uspokojenie polekowe – mogą utrudniać codzienne funkcjonowanie
• Zawroty głowy – szczególnie częste przy zmianie pozycji ciała
• Częstoskurcz – związany z działaniem antycholinergicznym
• Zaparcia – mogą prowadzić do powikłań, w tym niedrożności jelit
• Nadmierne wydzielanie śliny – szczególnie dotkliwe podczas snu

⁴

Zaburzenia hematologiczne związane z klozapiną

Agranulocytoza stanowi najpoważniejsze powikłanie hematologiczne terapii klozapiną. Stan ten ustępuje po przerwaniu leczenia, jednak może prowadzić do posocznicy i zgonu pacjenta. Z tego powodu regularne monitorowanie morfologii krwi jest obowiązkowym elementem prowadzenia terapii.

⁵

Częstotliwość występowania agranulocytozy

Ryzyko wystąpienia agranulocytozy jest zróżnicowane w zależności od etapu leczenia klozapiną. Skumulowana częstość występowania agranulocytozy odnotowana w rejestrze UK Clozaril Patient Monitoring Service (okres obserwacji 0-11,6 lat między 1989 a 2001 rokiem) wynosi 0,78%. Co istotne, około 70% przypadków pojawia się w pierwszych 18 tygodniach leczenia.

⁶

⁷

Działania niepożądane układowe

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Klozapina może negatywnie wpływać na metabolizm glukozy. Zgłaszano rzadkie przypadki zaburzeń tolerancji glukozy oraz rozwoju lub nasilenia istniejącej cukrzycy. Raportowano również bardzo rzadkie, ale poważne przypadki ciężkiej hiperglikemii prowadzącej do kwasicy ketonowej lub śpiączki hiperosmolarnej, nawet u pacjentów bez hiperglikemii w wywiadzie.

⁸

U większości pacjentów z hiperglikemią występowały czynniki ryzyka cukrzycy nieinsulinozależnej, chociaż zaburzenia glikemii obserwowano również u osób bez znanych czynników ryzyka. Po odstawieniu klozapiny u większości pacjentów następowała normalizacja stężenia glukozy.

⁹

Zaburzenia układu nerwowego

Klozapina często powoduje senność/sedację oraz zawroty głowy. Lek może wywoływać zmiany w EEG, w tym powodować występowanie zespołów iglica-fala. Klozapina obniża próg drgawkowy w sposób zależny od dawki, co może skutkować napadami mioklonicznymi lub uogólnionymi napadami padaczkowymi.

¹⁰

Ryzyko wystąpienia drgawek jest szczególnie wysokie po szybkim zwiększeniu dawki oraz u pacjentów z padaczką w wywiadzie. W takich przypadkach należy zmniejszyć dawkę i rozważyć wdrożenie leczenia przeciwpadaczkowego. Należy unikać stosowania karbamazepiny ze względu na ryzyko hamowania czynności szpiku kostnego.

¹¹

Rzadko u pacjentów leczonych klozapiną może wystąpić majaczenie, a bardzo rzadko późna dyskineza. Co ciekawe, klozapina może poprawiać stan pacjentów, u których wystąpiła późna dyskineza pod wpływem innych leków przeciwpsychotycznych.

¹²

Zaburzenia serca

W trakcie terapii klozapiną, zwłaszcza w pierwszych tygodniach leczenia, może wystąpić częstoskurcz i niedociśnienie ortostatyczne, niekiedy z omdleniami. Nasilenie niedociśnienia zależy od szybkości zwiększania dawki. Obserwowano przypadki zapaści krążeniowej w wyniku głębokiego niedociśnienia, szczególnie po nagłym zwiększeniu dawki, co może skutkować poważnymi powikłaniami, takimi jak zatrzymanie pracy serca lub płuc.

¹³

U pacjentów leczonych klozapiną mogą wystąpić zmiany w EKG podobne do zmian obserwowanych przy innych lekach przeciwpsychotycznych, w tym obniżenie odcinka ST oraz spłaszczenie lub odwrócenie załamków T. Zmiany te normalizują się po odstawieniu leku.

¹⁴

Raportowano pojedyncze przypadki arytmii, zapalenia osierdzia lub wysięku osierdziowego oraz zapalenia mięśnia sercowego – w tym śmiertelne. Większość przypadków zapalenia mięśnia sercowego wystąpiła w pierwszych 2 miesiącach terapii, natomiast kardiomiopatia pojawiała się zazwyczaj później.

¹⁵

W niektórych przypadkach zapalenia mięśnia sercowego stwierdzano współwystępowanie eozynofilii (około 14% przypadków) oraz zapalenia osierdzia lub wysięku osierdziowego. Objawy zapalenia mięśnia sercowego lub kardiomiopatii obejmują: utrzymujący się częstoskurcz w spoczynku, kołatanie serca, arytmie, bóle w klatce piersiowej, objawy niewydolności serca (zmęczenie, duszność) lub objawy imitujące zawał serca.

¹⁶

Zaburzenia żołądka i jelit

Do bardzo często występujących działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego należą zaparcia i nadmierne wydzielanie śliny. Często raportuje się również nudności i wymioty. Bardzo rzadko może dojść do niedrożności jelit, co stanowi poważne powikłanie wymagające pilnej interwencji.

¹⁷

W rzadkich przypadkach leczenie klozapiną związane jest z dysfagią (trudnościami w połykaniu). U pacjentów z tym zaburzeniem istnieje ryzyko aspiracji pokarmu do dróg oddechowych, co może prowadzić do zachłystowego zapalenia płuc. Podobne ryzyko występuje w przypadku ostrego przedawkowania leku.

¹⁸

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Podczas terapii klozapiną może wystąpić przejściowe, bezobjawowe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. W rzadkich przypadkach obserwuje się zapalenie wątroby i żółtaczkę cholestatyczną. Bardzo rzadko zgłaszano przypadki piorunującej martwicy wątroby – ciężkiego powikłania, które może zakończyć się zgonem.

¹⁹

W przypadku wystąpienia żółtaczki leczenie klozapiną należy natychmiast przerwać. Zgłaszano również rzadkie przypadki ostrego zapalenia trzustki.

²⁰

Szczegółowa tabela działań niepożądanych

Poniżej przedstawiono zestawienie działań niepożądanych klozapiny według częstości występowania, zgodnie z klasyfikacją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

²¹

²²

Monitorowanie i zgłaszanie działań niepożądanych

Ze względu na szeroki zakres i potencjalną ciężkość działań niepożądanych klozapiny, konieczne jest ścisłe monitorowanie stanu pacjenta podczas całego okresu leczenia. Szczególnie istotne jest regularne kontrolowanie morfologii krwi, funkcji wątroby, układu sercowo-naczyniowego oraz stanu neurologicznego.

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Zgłoszeń należy dokonywać do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych (Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa) lub bezpośrednio do podmiotu odpowiedzialnego.

²³