Specjalne ostrzeżenia
Ayupil

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania preparatu Ayupil

Preparat Ayupil (klozapina) jako skuteczny lek przeciwpsychotyczny wymaga szczególnych środków ostrożności podczas stosowania ze względu na profil działań niepożądanych oraz konieczność regularnego monitorowania stanu pacjenta. Poniżej przedstawiono najważniejsze ostrzeżenia i zalecenia dotyczące bezpiecznego stosowania leku.¹

Ryzyko agranulocytozy i wymagane monitorowanie parametrów hematologicznych

Agranulocytoza jest jednym z najpoważniejszych zagrożeń związanych ze stosowaniem klozapiny. Dzięki regularnemu monitorowaniu parametrów morfologii krwi znacząco zmniejszono częstość występowania tego powikłania oraz śmiertelność z nim związaną. Z uwagi na to ryzyko, stosowanie preparatu Ayupil należy ograniczyć wyłącznie do pacjentów, u których jest on rzeczywiście wskazany, zgodnie z ChPL, i tylko wtedy, gdy:²

• Na początku leczenia liczba leukocytów jest prawidłowa: liczba WBC ≥3500/mm³ (3,5×10⁹/l) i ANC ≥2000/mm³ (2,0×10⁹/l)
• Możliwe jest regularne monitorowanie liczby białych krwinek (WBC) i całkowitej liczby neutrofili (ANC): co tydzień przez pierwsze 18 tygodni leczenia, a następnie co najmniej raz na 4 tygodnie

Monitorowanie parametrów morfologii krwi powinno być prowadzone przez cały okres leczenia oraz przez 4 tygodnie po jego zakończeniu.³

Przed rozpoczęciem terapii Ayupilem konieczne jest:⁴

• Wykonanie badania krwi
• Zebranie szczegółowego wywiadu medycznego
• Przeprowadzenie dokładnego badania przedmiotowego
• U pacjentów z chorobą serca w wywiadzie lub nieprawidłowymi wynikami badania przedmiotowego układu sercowo-naczyniowego – skierowanie do specjalisty kardiologa
• Rozważenie wykonania EKG przed rozpoczęciem leczenia

Należy sprawdzić, czy u pacjenta nie występowały wcześniej hematologiczne działania niepożądane po klozapinie, które spowodowały konieczność przerwania leczenia.⁵

Szczegółowy schemat monitorowania parametrów hematologicznych

W okresie 10 dni poprzedzających rozpoczęcie leczenia Ayupilem należy oznaczyć liczbę i wzór odsetkowy leukocytów, aby potwierdzić, że pacjent ma prawidłowe wartości leukocytów i ANC [WBC ≥3500/mm³ (3,5×10⁹/l) i ANC ≥2000/mm³ (2,0×10⁹/l)].⁶

Po rozpoczęciu leczenia, kontrola liczby leukocytów i ANC powinna być przeprowadzana:⁷

• Co tydzień przez pierwsze 18 tygodni terapii
• Co najmniej raz na 4 tygodnie w późniejszym okresie leczenia
• Podczas całego okresu leczenia oraz przez 4 tygodnie po jego zakończeniu

Pacjenci muszą być poinformowani o konieczności natychmiastowego kontaktu z lekarzem w przypadku pojawienia się jakichkolwiek objawów infekcji, gorączki, bólu gardła lub innych objawów grypopodobnych. W takich sytuacjach należy bezzwłocznie zbadać liczbę leukocytów i wykonać leukogram.⁸

Postępowanie w przypadku małych wartości WBC i ANC

Schemat postępowania w zależności od uzyskanych wyników badań hematologicznych przedstawia poniższa tabela:⁹

Jeśli po zaprzestaniu podawania Ayupilu obserwuje się dalsze zmniejszanie wartości WBC poniżej 2000/mm³ (2,0×10⁹/l) lub wartości ANC poniżej 1000/mm³ (1,0×10⁹/l), leczenie tego stanu powinien przejąć doświadczony hematolog.¹⁰

Pacjentom, u których leczenie przerwano z powodu niedoboru leukocytów lub neutrofili, nie należy ponownie podawać preparatu Ayupil.¹¹

Inne zaburzenia hematologiczne wymagające uwagi

Eozynofilia: W przypadku wzrostu liczby eozynofilów powyżej 3000/mm³ (3,0×10⁹/l) zaleca się przerwanie leczenia. Terapię można wznowić dopiero po spadku liczby eozynofilów poniżej 1000/mm³ (1,0×10⁹/l).¹²

Małopłytkowość: Przy liczbie płytek krwi poniżej 50 000/mm³ (50×10⁹/l) zaleca się przerwanie stosowania preparatu Ayupil.¹³

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

Podczas terapii Ayupilem mogą wystąpić następujące zaburzenia sercowo-naczyniowe:¹⁴

• Niedociśnienie ortostatyczne z omdleniami lub bez – występowanie tych zaburzeń jest bardziej prawdopodobne po jednoczesnym zastosowaniu benzodiazepin lub innych leków psychotropowych, podczas rozpoczynania leczenia i przy zbyt szybkim zwiększaniu dawki
• Zapaść sercowo-naczyniowa z zatrzymaniem akcji serca i/lub oddychania (w rzadkich przypadkach)
• Zapalenie mięśnia sercowego – szczególnie w pierwszych dwóch miesiącach leczenia (w niektórych przypadkach śmiertelne)
• Zapalenie osierdzia/wysięk osierdziowy oraz kardiomiopatia (niekiedy ze skutkiem śmiertelnym)

Zapalenie mięśnia sercowego lub kardiomiopatię należy podejrzewać u pacjentów, u których występują:¹⁵

• Utrzymujący się częstoskurcz w spoczynku (zwłaszcza w pierwszych 2 miesiącach leczenia)
• Kołatanie serca, arytmie
• Bóle w klatce piersiowej
• Objawy niewydolności serca (np. nieuzasadnione uczucie zmęczenia, duszność, przyspieszony oddech)
• Objawy imitujące zawał mięśnia sercowego
• Objawy grypopodobne

W przypadku podejrzenia zapalenia mięśnia sercowego lub kardiomiopatii należy niezwłocznie przerwać leczenie Ayupilem i skierować pacjenta do kardiologa. Pacjenci, u których wystąpiło zapalenie mięśnia sercowego lub kardiomiopatia po zastosowaniu klozapiny, nie powinni ponownie przyjmować leku Ayupil.¹⁶

U pacjentów z kardiomiopatią związaną z Ayupilem może wystąpić niedomykalność zastawki dwudzielnej (najczęściej o łagodnej lub umiarkowanej fali zwrotnej).¹⁷

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki zawału mięśnia sercowego, w tym przypadki śmiertelne, jednak ustalenie związku przyczynowego było często trudne ze względu na współistniejące choroby serca i inne możliwe przyczyny.¹⁸

Wydłużenie odstępu QT

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność u pacjentów z:¹⁹

• Rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową
• Wydłużeniem odstępu QT w rodzinie

Należy zachować szczególną ostrożność przy łączeniu Ayupilu z innymi lekami, które mogą wydłużać odstęp QTc.²⁰

Działania niepożądane w obrębie naczyń mózgowych

W badaniach klinicznych z atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi obserwowano zwiększone (około 3-krotnie) ryzyko zdarzeń naczyniowo-mózgowych u pacjentów z otępieniem. Chociaż mechanizm tego zjawiska nie jest znany, nie można wykluczyć takiego ryzyka również dla Ayupilu. Lek powinien być stosowany z ostrożnością u pacjentów z czynnikami ryzyka udaru mózgu.²¹

Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

Stosowanie Ayupilu może wiązać się z występowaniem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ). Należy unikać unieruchomienia pacjentów, a także identyfikować wszystkie możliwe czynniki ryzyka ŻChZZ przed i w trakcie leczenia oraz wdrażać odpowiednie środki profilaktyczne.²²

Napady padaczkowe

Pacjenci z padaczką w wywiadzie wymagają ścisłej obserwacji podczas leczenia Ayupilem, ponieważ mogą wystąpić drgawki zależne od dawki leku. W takich przypadkach należy zmniejszyć dawkę i w razie potrzeby podać leki przeciwpadaczkowe.²³

Działanie przeciwcholinergiczne

Ayupil wykazuje działanie przeciwcholinergiczne, które może powodować różnorodne działania niepożądane. Wymagana jest szczególna ostrożność w przypadku:²⁴

• Rozrostu gruczołu krokowego
• Jaskry z wąskim kątem przesączania

Przeciwcholinergiczne właściwości Ayupilu mogą powodować zaburzenia perystaltyki jelit o różnym nasileniu – od zaparcia do niedrożności jelit, powstawania kamieni kałowych, porażennej niedrożności jelita, ostrego rozdęcia okrężnicy i zawału/niedokrwienia jelita. W rzadkich przypadkach te powikłania mogą prowadzić do zgonu.²⁵

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów:²⁶

• Przyjmujących jednocześnie leki wywołujące zaparcia (zwłaszcza o właściwościach przeciwcholinergicznych)
• Z chorobami okrężnicy w wywiadzie
• Po przebytych zabiegach chirurgicznych w dolnej części brzucha

Gorączka

U pacjentów przyjmujących Ayupil może wystąpić przejściowe podwyższenie temperatury ciała powyżej 38°C, najczęściej w pierwszych 3 tygodniach leczenia. Gorączka ta zazwyczaj ma charakter łagodny i może wiązać się ze zmianami w liczbie leukocytów.²⁷

W przypadku wystąpienia gorączki pacjenci powinni być dokładnie przebadani w celu wykluczenia infekcji lub agranulocytozy. Przy wysokiej gorączce należy rozważyć możliwość złośliwego zespołu neuroleptycznego. W przypadku potwierdzenia tego rozpoznania należy natychmiast przerwać leczenie Ayupilem i wdrożyć odpowiednie postępowanie medyczne.²⁸

Ryzyko upadków

Ayupil może powodować drgawki, senność, niedociśnienie ortostatyczne, niestabilność ruchową i zaburzenia równowagi, które zwiększają ryzyko upadków i w konsekwencji złamań oraz innych urazów. Przed rozpoczęciem leczenia oraz w jego trakcie należy przeprowadzić analizę ryzyka upadków, szczególnie u pacjentów z chorobami lub przyjmujących leki, które mogą nasilać to działanie.²⁹

Zmiany metaboliczne

Atypowe leki przeciwpsychotyczne, w tym Ayupil, mogą powodować zmiany metaboliczne zwiększające ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych lub mózgowo-naczyniowych. Te zaburzenia obejmują:³⁰

• Hiperglikemię
• Dyslipidemię
• Zwiększenie masy ciała

Hiperglikemia: Zgłaszano rzadkie przypadki zaburzeń tolerancji glukozy, rozwoju cukrzycy lub pogorszenia stanu pacjentów z cukrzycą podczas leczenia klozapiną. Odnotowano również bardzo rzadkie przypadki ciężkiej hiperglikemii z kwasicą ketonową lub śpiączką hiperosmolarną, niekiedy ze skutkiem śmiertelnym.³¹

Zalecenia dotyczące monitorowania glikemii:³²

• Pacjenci z rozpoznaną cukrzycą – regularne monitorowanie kontroli glikemii
• Pacjenci z czynnikami ryzyka cukrzycy (np. otyłość, cukrzyca w rodzinie) – badanie stężenia glukozy na czczo przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w jego trakcie
• Pacjenci z objawami hiperglikemii podczas leczenia – badanie stężenia glukozy na czczo

W niektórych przypadkach hiperglikemia ustępuje po odstawieniu leku, jednak część pacjentów wymaga kontynuacji leczenia przeciwcukrzycowego pomimo przerwania terapii Ayupilem. Należy rozważyć przerwanie podawania Ayupilu u pacjentów, u których leczenie hiperglikemii okazało się nieskuteczne.³³

Dyslipidemia: U pacjentów leczonych atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, w tym Ayupilem, obserwowano niepożądane zmiany w stężeniu lipidów. Zaleca się kontrolę stężenia lipidów przed rozpoczęciem leczenia oraz okresowe monitorowanie w trakcie terapii.³⁴

Zwiększenie masy ciała: Po zastosowaniu atypowych leków przeciwpsychotycznych, w tym Ayupilu, obserwowano zwiększenie masy ciała. Zaleca się regularne monitorowanie masy ciała pacjentów.³⁵

Efekty z odbicia po przerwaniu leczenia

W przypadku nagłego przerwania leczenia klozapiną mogą wystąpić reakcje z odstawienia, dlatego zaleca się stopniowe zmniejszanie dawek. Jeśli konieczne jest nagłe odstawienie leku (np. z powodu leukopenii), należy uważnie obserwować pacjenta pod kątem nawrotu objawów psychotycznych oraz objawów cholinergicznych z odbicia, takich jak: obfite pocenie się, bóle głowy, nudności, wymioty i biegunka.³⁶

Fenyloketonuria

Tabletki Ayupil ulegające rozpadowi w jamie ustnej zawierają aspartam, który jest źródłem fenyloalaniny. Mogą być szkodliwe dla osób z fenyloketonurią.³⁷

Szczególne populacje pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: Pacjenci ze współistniejącymi, stabilnymi zaburzeniami czynności wątroby mogą przyjmować Ayupil, jednak wymagają regularnego monitorowania prób czynnościowych wątroby. Badania te należy również przeprowadzać u pacjentów, u których podczas leczenia wystąpią objawy wskazujące na możliwe zaburzenia czynności wątroby (nudności, wymioty, jadłowstręt).³⁸

Jeśli wystąpi klinicznie istotne zwiększenie wartości prób czynnościowych wątroby (ponad 3-krotność górnej granicy normy) lub jeśli wystąpi żółtaczka, leczenie Ayupilem należy przerwać. Terapię można wznowić dopiero po normalizacji wyników prób czynnościowych wątroby, z zachowaniem ścisłego monitorowania.³⁹

Pacjenci w wieku 60 lat i starsi: U pacjentów w tej grupie wiekowej zaleca się rozpoczynanie leczenia od mniejszych dawek. Osoby te mogą być bardziej podatne na wystąpienie niedociśnienia ortostatycznego, częstoskurczu oraz działań przeciwcholinergicznych Ayupilu (np. zatrzymanie moczu, zaparcia).⁴⁰

Dane z badań obserwacyjnych wskazują na zwiększone ryzyko zgonu u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem leczonych lekami przeciwpsychotycznymi w porównaniu do pacjentów nieleczonych. Należy podkreślić, że Ayupil nie jest zatwierdzony do leczenia zaburzeń zachowania związanych z otępieniem.⁴¹