Właściwości farmakokinetyczne klozapiny

Właściwości farmakokinetyczne określają procesy zachodzące między organizmem a lekiem, w tym przypadku klozapiną, substancją czynną produktu leczniczego Ayupil. Procesy te obejmują wchłanianie, dystrybucję, metabolizm oraz eliminację substancji czynnej z organizmu.¹

Wchłanianie

Klozapina charakteryzuje się wysokim odsetkiem wchłaniania po podaniu doustnym, wynoszącym od 90% do 95%. Istotną informacją kliniczną jest fakt, że zarówno prędkość jak i stopień wchłaniania substancji czynnej nie zależą od obecności pokarmu w przewodzie pokarmowym. Substancja podlega umiarkowanemu efektowi pierwszego przejścia przez wątrobę, co skutkuje bezwzględną biodostępnością na poziomie 50-60%.²

Dystrybucja

W stanie stacjonarnym, przy standardowym dawkowaniu dwa razy na dobę, klozapina osiąga maksymalne stężenia we krwi średnio po około 2,1 godziny, przy czym wartość ta może wahać się w zakresie od 0,4 do 4,2 godziny. Objętość dystrybucji wynosi 1,6 l/kg, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek. Substancja czynna wiąże się z białkami osocza w bardzo wysokim stopniu – 95%, co może mieć znaczenie przy jednoczesnym podawaniu innych leków silnie wiążących się z białkami.³

Metabolizm

Klozapina podlega niemal całkowitemu metabolizmowi przed wydaleniem z organizmu. Główne enzymy odpowiedzialne za biotransformację to:

• CYP1A2 – główny enzym metabolizujący klozapinę
• CYP3A4 – drugi co do znaczenia enzym uczestniczący w metabolizmie
• CYP2C19 – enzym o mniejszym znaczeniu w metabolizmie klozapiny
• CYP2D6 – enzym o mniejszym znaczeniu w metabolizmie klozapiny

Spośród licznych metabolitów klozapiny tylko jeden – metabolit demetylowy – wykazuje aktywność farmakologiczną. Działanie tego metabolitu przypomina działanie związku macierzystego, jednak charakteryzuje się mniejszą siłą działania oraz krótszym czasem działania, co należy uwzględnić przy ocenie całkowitego efektu terapeutycznego.⁴

Eliminacja

Eliminacja klozapiny z organizmu przebiega dwufazowo. Średni terminalny okres półtrwania wynosi 12 godzin, przy czym obserwuje się znaczną zmienność międzyosobniczą – od 6 do 26 godzin. Badania farmakokinetyczne wykazały, że po podaniu pojedynczej dawki 75 mg klozapiny, średni terminalny okres półtrwania wynosi 7,9 godziny. Wartość ta ulega jednak wydłużeniu do 14,2 godziny po osiągnięciu stanu stacjonarnego przy podawaniu dawki 75 mg raz dziennie przez 7 dni.⁵

W moczu i kale wykrywane są jedynie śladowe ilości klozapiny w postaci niezmienionej. Około 50% podanej dawki jest wydalane w postaci metabolitów z moczem, natomiast 30% z kałem. Taki profil wydalania wskazuje na dominującą rolę metabolizmu w eliminacji leku z organizmu.⁶

Liniowość/nieliniowość farmakokinetyki

Farmakokinetyka klozapiny wykazuje charakter liniowy w zakresie badanych dawek terapeutycznych. Zwiększenie dawki z 37,5 mg do 75 mg, a następnie do 150 mg podawanych dwa razy na dobę skutkuje proporcjonalnym wzrostem parametrów farmakokinetycznych w stanie stacjonarnym:

• Pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) wzrasta liniowo proporcjonalnie do dawki
• Maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) wzrastają liniowo proporcjonalnie do dawki
• Minimalne stężenia w osoczu (Cmin) wzrastają liniowo proporcjonalnie do dawki

Ta liniowa zależność ma istotne znaczenie kliniczne, ponieważ umożliwia przewidywanie stężeń leku we krwi po zmianie dawkowania.⁷