Właściwości farmakokinetyczne atomoksetyny

Atomoksetyna, substancja czynna leku Auroxetyn dostępnego w postaci kapsułek twardych (10 mg, 18 mg, 25 mg i 40 mg), charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który jest podobny zarówno u dzieci i młodzieży, jak i u dorosłych. Należy jednak zaznaczyć, że farmakokinetyka tego związku nie została zbadana u dzieci poniżej 6. roku życia. Warto również wspomnieć, że badania wykazały pełną biorównoważność atomoksetyny podawanej w postaci kapsułek oraz roztworu doustnego.¹

Wchłanianie atomoksetyny

Po podaniu doustnym atomoksetyna ulega szybkiemu i niemal całkowitemu wchłanianiu z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest stosunkowo szybko – już po około 1-2 godzinach od momentu przyjęcia leku. Istotną cechą tego związku jest zmienna biodostępność bezwzględna, która wynosi od 63% do 94%. Zmienność ta wynika z osobniczych różnic w metabolizmie pierwszego przejścia. Co ważne z praktycznego punktu widzenia, lek może być przyjmowany niezależnie od posiłków, co zwiększa komfort stosowania terapii.²

Dystrybucja atomoksetyny

Po wchłonięciu atomoksetyna jest szeroko dystrybuowana w organizmie. Charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, osiągającym 98%. Głównymi białkami wiążącymi atomoksetynę są albuminy, co może mieć znaczenie kliniczne w przypadku jednoczesnego stosowania innych leków silnie wiążących się z tymi białkami.³

Metabolizm atomoksetyny

Atomoksetyna podlega intensywnym procesom biotransformacji, głównie za pośrednictwem szlaku enzymatycznego cytochromu P450 2D6 (CYP2D6). Istotny jest fakt, że w populacji kaukaskiej około 7% osób wykazuje zmniejszoną aktywność tego enzymu – są to tzw. osoby wolno metabolizujące. U tych pacjentów obserwuje się znacząco wyższe stężenia atomoksetyny w osoczu w porównaniu do osób intensywnie metabolizujących (z prawidłową aktywnością enzymatyczną). Różnice te są znaczące – pole pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC) jest około 10-krotnie większe, a maksymalne stężenie w stanie równowagi (Css, max) około 5-krotnie większe u osób wolno metabolizujących.⁴

Głównym metabolitem oksydacyjnym atomoksetyny jest 4-hydroksyatomoksetyna, która następnie ulega szybkiej glukuronizacji. Co istotne, ten metabolit charakteryzuje się taką samą aktywnością farmakologiczną jak związek macierzysty, jednak jego stężenie w osoczu jest znacząco niższe. Warto zauważyć, że choć 4-hydroksyatomoksetyna powstaje głównie przy udziale enzymów CYP2D6, to u osób z nieaktywnym CYP2D6 może być ona produkowana przy udziale innych enzymów cytochromu P450, jednakże proces ten zachodzi wolniej.⁵

Z punktu widzenia interakcji lekowych istotne jest, że atomoksetyna w dawkach terapeutycznych nie wywiera efektu hamującego ani indukującego na enzymy CYP2D6. Podobnie, nie wpływa w sposób istotny klinicznie na aktywność innych enzymów cytochromu P450, w tym CYP1A2, CYP3A, CYP2D6 i CYP2C9, co zmniejsza ryzyko interakcji z innymi lekami metabolizowanymi przez te enzymy.⁶

Eliminacja atomoksetyny

Okres półtrwania w fazie eliminacji atomoksetyny różni się znacząco w zależności od fenotypu metabolicznego pacjenta. U osób intensywnie metabolizujących wynosi średnio 3,6 godziny, natomiast u osób wolno metabolizujących jest znacznie dłuższy – około 21 godzin. Ta różnica ma istotne implikacje kliniczne dotyczące schematu dawkowania leku u pacjentów z różnymi fenotypami metabolicznymi.⁷

Atomoksetyna jest wydalana głównie w postaci O-glukuronianu 4-hydroksyatomoksetyny, przede wszystkim przez nerki z moczem.⁸

Liniowość farmakokinetyki

Farmakokinetyka atomoksetyny wykazuje charakter liniowy w zakresie badanych dawek, zarówno u osób intensywnie, jak i wolno metabolizujących. Oznacza to, że wzrost dawki leku prowadzi do proporcjonalnego wzrostu stężenia substancji czynnej w osoczu.⁹

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce atomoksetyny. Zmiany te obejmują:

• Zmniejszenie klirensu atomoksetyny
• Zwiększenie ekspozycji na lek (AUC) – dwukrotne w przypadku umiarkowanego zaburzenia czynności wątroby i czterokrotne przy ciężkim zaburzeniu czynności wątroby
• Wydłużenie okresu półtrwania leku macierzystego

Powyższe parametry porównywano względem grupy kontrolnej osób zdrowych o tym samym genotypie, warunkującym intensywną aktywność enzymu CYP2D6. W związku z tymi różnicami, u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (klasa B i C wg klasyfikacji Child-Pugh) konieczna jest modyfikacja dawkowania – zarówno dawki początkowej, jak i docelowej.¹⁰

Pacjenci z niewydolnością nerek

U pacjentów z krańcową niewydolnością nerek obserwuje się zwiększone stężenie atomoksetyny w osoczu w porównaniu do osób zdrowych. Różnice te obejmują:

• Zwiększenie wartości Cmax (o około 7%)
• Zwiększenie AUC0-∞ (o około 65%)

Warto jednak zauważyć, że po skorygowaniu tych wartości względem masy ciała, różnice między grupami ulegają zmniejszeniu. Analiza farmakokinetyki atomoksetyny i jej metabolitów u osób z krańcową niewydolnością nerek wykazała, że nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku w tej grupie pacjentów.¹¹