Właściwości farmakodynamiczne

Auroxetyn (atomoksetyna) należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako środki psychoanaleptyczne, ośrodkowo działające sympatykomimetyki, oznaczonej kodem ATC: N06BA09. Substancja ta wykazuje złożony mechanizm działania oraz szereg właściwości farmakodynamicznych istotnych w terapii zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD).¹

Mechanizm działania i efekty farmakodynamiczne

Atomoksetyna charakteryzuje się wysoką selektywnością i siłą działania jako inhibitor presynaptycznego transportera noradrenaliny. Działanie leku nie opiera się na bezpośrednim wpływie na nośniki serotoniny czy dopaminy. Atomoksetyna wykazuje minimalne powinowactwo do innych receptorów noradrenergicznych oraz innych transporterów i receptorów neuroprzekaźnikowych.²

W organizmie atomoksetyna podlega biotransformacji do dwóch głównych metabolitów oksydacyjnych:

• 4-hydroksyatomoksetyna – wykazuje działanie podobne do związku macierzystego jako inhibitor nośnika noradrenaliny, ale w przeciwieństwie do atomoksetyny, wykazuje pewne działanie hamujące wobec transportera serotoniny. Wpływ ten jest jednak prawdopodobnie minimalny, ponieważ metabolit ten ulega dalszym przemianom, a jego stężenie w osoczu jest znacznie niższe niż atomoksetyny (stanowi 1% stężenia atomoksetyny u osób intensywnie metabolizujących z udziałem CYP2D6 i 0,1% u osób wolno metabolizujących).
• N-desmetyloatomoksetyna – charakteryzuje się znacznie mniejszą aktywnością farmakologiczną niż związek macierzysty. W stanie równowagi dynamicznej jej stężenie w osoczu jest niższe u osób intensywnie metabolizujących, natomiast porównywalne do stężenia leku macierzystego u osób wolno metabolizujących.

³

Istotną cechą atomoksetyny jest brak właściwości psychostymulujących. Lek nie jest pochodną amfetaminy. W randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, oceniającym potencjał nadużywania u osób dorosłych, atomoksetyna nie wykazywała wzorca odpowiedzi sugerującego właściwości stymulujące lub euforyzujące.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży

Skuteczność atomoksetyny w leczeniu ADHD u dzieci i młodzieży została udokumentowana w licznych badaniach klinicznych:

• W sześciu randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach z zastosowaniem podwójnie ślepej próby trwających od 6 do 9 tygodni, z udziałem ponad 5000 pacjentów, wykazano istotną statystycznie przewagę atomoksetyny nad placebo w łagodzeniu objawów ADHD.⁵
• W rocznym badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym głównie w Europie, z udziałem ponad 400 dzieci i nastolatków (obejmującym około 3-miesięczne leczenie w fazie otwartej, a następnie 9-miesięczne leczenie podtrzymujące kontrolowane placebo z zastosowaniem podwójnie ślepej próby), wykazano skuteczność w leczeniu podtrzymującym. Nawrót choroby po roku wystąpił u 18,7% pacjentów przyjmujących atomoksetynę w porównaniu do 31,4% pacjentów otrzymujących placebo.⁶
• U pacjentów, którzy kontynuowali przyjmowanie atomoksetyny przez kolejne 6 miesięcy po roku leczenia, rzadziej obserwowano nawrót lub częściowy nawrót objawów w porównaniu z pacjentami, którzy przerwali przyjmowanie aktywnego leku i otrzymywali placebo (odpowiednio 2% i 12%).⁷

Wykazano skuteczność atomoksetyny zarówno przy podawaniu w pojedynczej dawce dobowej, jak i w dawce podzielonej (rano i późnym popołudniem lub wczesnym wieczorem). Lek podawany raz na dobę powodował istotnie statystycznie większą redukcję objawów ADHD w porównaniu z placebo, w ocenie zarówno nauczycieli, jak i rodziców.⁸

Badania z aktywnym komparatorem

W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych, 6-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży, oceniającym czy atomoksetyna jest nie mniej skuteczna od standardowej terapii metylofenidatem o przedłużonym uwalnianiu, stwierdzono wyższy odsetek odpowiedzi dla komparatora w porównaniu z atomoksetyną. Odsetek pacjentów z odpowiedzią na leczenie wynosił:

• 23,5% w grupie placebo
• 44,6% w grupie stosującej atomoksetynę
• 56,4% w grupie stosującej metylofenidat

Wykazano statystyczną przewagę zarówno atomoksetyny, jak i metylofenidatu nad placebo oraz statystyczną przewagę metylofenidatu nad atomoksetyną (p=0,016). Należy jednak zauważyć, że w badaniu tym wykluczono pacjentów, u których nie wystąpiła odpowiedź po zastosowaniu leków stymulujących.⁹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u osób dorosłych

Skuteczność atomoksetyny w leczeniu ADHD u dorosłych została potwierdzona w badaniach z udziałem ponad 4800 osób spełniających diagnostyczne kryteria ADHD według DSM-IV. Krótkoterminową skuteczność wykazano w sześciu randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach z podwójnie ślepą próbą, trwających od 10 do 16 tygodni.¹⁰

W każdym z tych sześciu badań wykazano statystycznie istotną przewagę atomoksetyny nad placebo w łagodzeniu przedmiotowych i podmiotowych objawów ADHD. U pacjentów leczonych atomoksetyną w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo stwierdzono:

• Statystycznie istotnie większą poprawę wyników w skali ogólnej oceny klinicznej stopnia ciężkości choroby (Clinical Global Impression of Severity, CGI-S) we wszystkich 6 badaniach krótkoterminowych
• Statystycznie istotnie większą poprawę funkcjonowania związanego z ADHD we wszystkich 3 badaniach krótkoterminowych, w których ten parametr był oceniany¹¹

Skuteczność długoterminową potwierdzono w 2 trwających sześć miesięcy badaniach kontrolowanych placebo, natomiast nie wykazano jej w trzecim badaniu.¹²

W analizach odpowiedzi znaczącej klinicznie, przeprowadzonych z wykorzystaniem różnych definicji „a priori” i „post hoc”, we wszystkich 6 badaniach krótkoterminowych i w obydwu zakończonych pomyślnie badaniach długoterminowych, wskaźniki odpowiedzi u pacjentów leczonych atomoksetyną były zawsze statystycznie istotnie wyższe niż u pacjentów przyjmujących placebo.¹³

Dane obejmują wszystkie badania z Tabeli X z wyjątkiem:

– Analizy krótkoterminowej odpowiedzi z wykorzystaniem skali CGI-S, która nie obejmuje 2 badań z udziałem pacjentów z współistniejącymi zaburzeniami (LYBY, LYDQ);

– Analizy krótkoterminowej odpowiedzi z wykorzystaniem skali CAARS, która nie obejmuje 1 badania, w którym nie stosowano skali CAARS (LYBY).¹⁴

Badania u pacjentów ze współistniejącymi zaburzeniami

W dwóch spośród badań krótkoterminowych badano pacjentów z ADHD i współistniejącymi zaburzeniami:

• Pacjenci z ADHD i współistniejącą chorobą alkoholową – w tym badaniu nie stwierdzono żadnych różnic między atomoksetyną a placebo pod względem wpływu na zachowania związane ze spożywaniem alkoholu
• Pacjenci z ADHD i współistniejącymi społecznymi zaburzeniami lękowymi (fobią społeczną) – leczenie atomoksetyną nie spowodowało nasilenia współistniejącego lęku¹⁵

Badanie utrzymywania się odpowiedzi

Skuteczność atomoksetyny w odniesieniu do utrzymywania się odpowiedzi w postaci złagodzenia objawów wykazano w badaniu, w którym po wstępnym 24-tygodniowym okresie aktywnego leczenia, pacjentów spełniających kryteria odpowiedzi znaczącej klinicznie randomizowano do grup przyjmujących przez dalszych 6 miesięcy atomoksetynę lub placebo metodą podwójnie ślepej próby. Na zakończenie 6-miesięcznego okresu leczenia większy odsetek pacjentów leczonych atomoksetyną niż pacjentów przyjmujących placebo spełnił kryteria utrzymywania się odpowiedzi znaczącej klinicznie (64,3% w porównaniu z 50,0%; p=0,001).¹⁶

Na podstawie mniejszej średniej zmiany wyniku uzyskanego w całościowej skali oceny jakości życia u dorosłych z ADHD (Adult ADHD Quality of Life, AAQoL) w odstępie 3 miesięcy (p=0,003) i 6 miesięcy (p=0,002) wykazano, że u pacjentów leczonych atomoksetyną stan prawidłowego funkcjonowania utrzymuje się statystycznie istotnie dłużej niż u pacjentów przyjmujących placebo.¹⁷

Analiza odstępu QT/QTc

Przeprowadzono dokładną analizę odstępu QT/QTc u zdrowych dorosłych osób wolno metabolizujących z udziałem CYP2D6, które przyjmowały atomoksetynę w dawkach do 60 mg dwa razy na dobę. Badanie wykazało, że:

• Po osiągnięciu przewidywanego maksymalnego stężenia, wpływ atomoksetyny na długość odstępu QTc nie różnił się znacząco od wpływu placebo
• Po osiągnięciu zwiększonego stężenia atomoksetyny zaobserwowano niewielkie wydłużenie odstępu QTc¹⁸