Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Atomoksetyna, substancja czynna produktu leczniczego Auroxetyn (kapsułki twarde 10 mg, 18 mg, 25 mg, 40 mg), została poddana szeregowi badań przedklinicznych mających na celu ocenę jej bezpieczeństwa przed zastosowaniem u ludzi. Badania te dostarczyły istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa leku w różnych aspektach farmakologicznych i toksykologicznych.¹

Ogólna charakterystyka badań przedklinicznych

Badania przedkliniczne atomoksetyny objęły standardowy zestaw testów oceniających farmakologiczne bezpieczeństwo leku, toksyczność po wielokrotnym podaniu, potencjał genotoksyczny, karcynogenny oraz wpływ na rozród i rozwój. W żadnym z tych obszarów nie wykazano szczególnych zagrożeń dla człowieka.²

Ekspozycja w badaniach przedklinicznych

W interpretacji wyników badań przedklinicznych istotne jest uwzględnienie różnic międzygatunkowych w metabolizmie atomoksetyny. Maksymalne tolerowane dawki leku stosowane u zwierząt w badaniach powodowały ekspozycję na atomoksetynę zbliżoną lub nieznacznie większą niż u osób wolno metabolizujących z udziałem enzymu CYP2D6, którym podawano maksymalną zalecaną dawkę dobową. Należy zaznaczyć, że dawkowanie u zwierząt było ograniczone ze względu na odpowiedź kliniczną lub nasiloną odpowiedź farmakologiczną, a także z powodu różnic metabolicznych między gatunkami.³

Wpływ na rozwój młodych osobników

Przeprowadzono specjalne badanie na młodych szczurach, mające na celu określenie wpływu atomoksetyny na wzrost oraz rozwój neurobehawioralny i płciowy. W badaniu tym zaobserwowano następujące efekty:⁴

• Nieznaczne opóźnienia w rozwoju drożności pochwy – efekt ten obserwowano przy wszystkich badanych dawkach
• Opóźnienia w oddzielaniu się napletka – efekt występował przy dawkach równych lub większych niż 10 mg/kg masy ciała na dobę
• Nieznaczne zmniejszenie masy najądrza – przy dawkach równych lub większych niż 10 mg/kg masy ciała na dobę
• Zmniejszenie liczby plemników – przy dawkach równych lub większych niż 10 mg/kg masy ciała na dobę

Pomimo powyższych obserwacji, nie stwierdzono żadnego wpływu atomoksetyny na płodność ani zdolność do rozmnażania się u badanych zwierząt. Znaczenie kliniczne tych wyników dla ludzi nie zostało ustalone.⁵

Badania na królikach ciężarnych

W ramach oceny bezpieczeństwa stosowania atomoksetyny w okresie ciąży, przeprowadzono badania na ciężarnych królikach. Atomoksetynę podawano przez zgłębnik w dawkach do 100 mg/kg masy ciała na dobę przez cały okres organogenezy. Po zastosowaniu najwyższej dawki, w jednym z trzech przeprowadzonych badań zaobserwowano następujące efekty:⁶

• Zmniejszenie liczby żywych płodów
• Wzrost wczesnej resorpcji
• Nieznaczne zwiększenie częstości występowania atypowego pochodzenia tętnicy szyjnej
• Brak tętnicy podobojczykowej

Należy podkreślić, że powyższe działania zaobserwowano po stosowaniu dawek wywołujących nieznaczną toksyczność u matki. Istotne jest również to, że częstość występowania tych działań mieściła się w granicach dotychczas odnotowanych wartości kontrolnych. Dawką, która nie wywoływała opisanych wyżej działań, było 30 mg/kg masy ciała na dobę.⁷

Ekspozycja w badaniach na królikach

W badaniach na królikach ciężarnych, którym podawano atomoksetynę w dawce 100 mg/kg masy ciała na dobę, pole pod krzywą (AUC) niezwiązanej atomoksetyny było:⁸

Należy zaznaczyć, że wyniki jednego z trzech badań przeprowadzonych na królikach nie są jednoznaczne, a ich znaczenie dla człowieka nie zostało w pełni określone.⁹