Właściwości farmakodynamiczne
Auglavin PPH 875 mg + 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Auglavin PPH

Auglavin PPH (875 mg + 125 mg) należy do grupy farmakoterapeutycznej: połączenia penicylin, w tym z inhibitorami beta-laktamazy, kod ATC: J01CR02. Produkt zawiera dwie substancje czynne o komplementarnym działaniu przeciwbakteryjnym: amoksycylinę trójwodną i potasu klawulanian.¹

Mechanizm działania na poziomie molekularnym

Amoksycylina działa jako półsyntetyczna penicylina (antybiotyk beta-laktamowy), która hamuje aktywność jednego lub więcej enzymów, określanych jako białka wiążące penicylinę (PBP – ang. penicillin-binding proteins). Enzymy te uczestniczą w szlaku biosyntezy bakteryjnego peptydoglikanu, będącego integralnym składnikiem strukturalnym ściany komórki bakteryjnej. Zahamowanie syntezy peptydoglikanu prowadzi do osłabienia ściany komórki bakteryjnej, a następnie do jej lizy i śmierci bakterii.²

Istotnym mechanizmem oporności niektórych bakterii jest wytwarzanie beta-laktamaz – enzymów, które rozkładają antybiotyki beta-laktamowe, w tym amoksycylinę, uniemożliwiając im działanie przeciwbakteryjne. Dlatego zakres działania samej amoksycyliny nie obejmuje organizmów wytwarzających te enzymy.³

Kwas klawulanowy, drugi składnik produktu Auglavin PPH, jest beta-laktamem o budowie podobnej do penicylin. Jego główną funkcją jest unieczynnianie niektórych beta-laktamaz bakteryjnych, co zapobiega enzymatycznemu rozkładowi amoksycyliny. Sam kwas klawulanowy nie wykazuje klinicznie istotnego działania przeciwbakteryjnego.⁴

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Głównym wyznacznikiem skuteczności amoksycyliny jest czas, w którym jej stężenie utrzymuje się powyżej minimalnego stężenia hamującego (T >MIC) dla danego patogenu. Parametr ten jest uznawany za kluczowy dla osiągnięcia efektu terapeutycznego.^{MIC) jest uznawany za główny wyznacznik skuteczności amoksycyliny.”>5}

Mechanizmy oporności bakterii

Bakterie mogą wykształcać oporność na działanie amoksycyliny z kwasem klawulanowym poprzez kilka mechanizmów:⁶

• Wytwarzanie beta-laktamaz, które nie są hamowane przez kwas klawulanowy, w tym enzymów klasy B, C i D
• Zmiany strukturalne białek wiążących penicylinę (PBP), prowadzące do zmniejszenia powinowactwa antybiotyku do miejsca docelowego
• Zmniejszenie przepuszczalności błony komórkowej bakterii dla antybiotyku
• Wykorzystanie mechanizmów pompy wyrzutowej, które aktywnie usuwają antybiotyk z komórki bakteryjnej

Dwa ostatnie mechanizmy (nieprzepuszczalność błony i aktywne usuwanie) występują głównie u bakterii Gram-ujemnych i mogą wywoływać oporność lub przyczyniać się do jej wystąpienia.⁷

Wartości graniczne wrażliwości

Wartości graniczne minimalnego stężenia hamującego (MIC) dla amoksycyliny z kwasem klawulanowym zostały określone przez European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).⁸

Należy zaznaczyć, że częstość występowania oporności wybranych gatunków bakterii może zmieniać się w czasie i różnić się w zależności od lokalizacji geograficznej. W przypadku leczenia ciężkich zakażeń, konieczne jest odniesienie się do lokalnych danych dotyczących oporności. W sytuacjach, gdy lokalna częstość występowania oporności stawia pod znakiem zapytania skuteczność produktu, przynajmniej w niektórych rodzajach zakażeń, zaleca się zasięgnięcie opinii specjalistycznej.⁹

Spektrum aktywności przeciwbakteryjnej

Na podstawie danych mikrobiologicznych, drobnoustroje można zaklasyfikować do trzech kategorii w zależności od ich wrażliwości na amoksycylinę z kwasem klawulanowym:¹⁰

Szczepy zwykle wrażliwe

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:

• Enterococcus faecalis
• Gardnerella vaginalis
• Staphylococcus aureus (wrażliwe na metycylinę)
• Gronkowce koagulazo-ujemne (wrażliwe na metycylinę)
• Streptococcus agalactiae
• Streptococcus pneumoniae
• Streptococcus pyogenes i inne paciorkowce beta-hemolizujące
• Grupa Streptococcus viridans

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Capnocytophaga spp.
• Eikenella corrodens
• Haemophilus influenzae
• Moraxella catarrhalis
• Pasteurella multocida

Bakterie beztlenowe:

• Bacteroides fragilis
• Fusobacterium nucleatum
• Prevotella spp.

Szczepy, w których może wystąpić problem oporności nabytej

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:

• Enterococcus faecium

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Escherichia coli
• Klebsiella oxytoca
• Klebsiella pneumoniae
• Proteus mirabilis
• Proteus vulgaris

Drobnoustroje o oporności naturalnej

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Acinetobacter sp.
• Citrobacter freundii
• Enterobacter sp.
• Legionella pneumophila
• Morganella morganii
• Providencia spp.
• Pseudomonas sp.
• Serratia sp.
• Stenotrophomonas maltophilia

Inne drobnoustroje:

• Chlamydophila pneumoniae
• Chlamydophila psittaci
• Coxiella burnetti
• Mycoplasma pneumoniae

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Amoksycylina i kwas klawulanowy w środowisku o fizjologicznym pH ulegają całkowitej dysocjacji. Obie substancje czynne po podaniu doustnym wchłaniają się szybko i dobrze. Biodostępność obu składników po podaniu doustnym wynosi około 70%. Krzywe stężeń amoksycyliny i kwasu klawulanowego w osoczu wykazują podobny przebieg, a czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) dla obu substancji wynosi około 1 godziny.¹¹

Parametry farmakokinetyczne uzyskane podczas badania z podawaniem tabletek Auglavin PPH (875 mg + 125 mg, dwa razy na dobę) na czczo zdrowym ochotnikom przedstawiono w poniższej tabeli:¹²

AMX – amoksycylina, CA – kwas klawulanowy. Tmax podano jako medianę (zakres)

Stężenia amoksycyliny i kwasu klawulanowego w surowicy po podaniu produktu Auglavin PPH są porównywalne do stężeń uzyskiwanych po doustnym podaniu równoważnych dawek samej amoksycyliny lub samego kwasu klawulanowego.¹³

Dystrybucja

Z całkowitej ilości substancji czynnych obecnych w osoczu, około 25% kwasu klawulanowego i 18% amoksycyliny wiąże się z białkami osocza. Objętość dystrybucji wynosi około 0,3-0,4 l/kg dla amoksycyliny i około 0,2 l/kg dla kwasu klawulanowego.¹⁴

Po podaniu dożylnym obecność obu substancji czynnych stwierdzono w:¹⁵

• pęcherzyku żółciowym
• tkankach narządów jamy brzusznej
• skórze
• tkance tłuszczowej
• mięśniach
• płynie maziowym
• płynie otrzewnowym
• żółci
• ropie

Amoksycylina nie przenika w wystarczającym stopniu do płynu mózgowo-rdzeniowego.¹⁶

Badania na zwierzętach nie wykazały znaczącej retencji tkankowej pochodnych żadnego ze składników produktu. Zarówno amoksycylinę, podobnie jak większość penicylin, jak i kwas klawulanowy można wykryć w mleku kobiecym, choć w przypadku tego drugiego w śladowych ilościach.¹⁷

Udowodniono, że zarówno amoksycylina, jak i kwas klawulanowy przenikają przez barierę łożyskową.¹⁸

Metabolizm

Amoksycylina jest częściowo wydalana z moczem w postaci nieczynnego kwasu penicylinowego. Ilość tego metabolitu stanowi równowartość 10-25% początkowej dawki amoksycyliny.¹⁹

Kwas klawulanowy u ludzi jest w znacznym stopniu metabolizowany i wydalany kilkoma drogami: z moczem, z kałem oraz jako dwutlenek węgla w wydychanym powietrzu.²⁰

Eliminacja

Główną drogą wydalania amoksycyliny są nerki, podczas gdy kwas klawulanowy jest wydalany zarówno przez nerki, jak i w mechanizmie pozanerkowym.²¹

U osób zdrowych średni okres półtrwania w fazie eliminacji dla połączenia amoksycyliny z kwasem klawulanowym wynosi około 1 godziny, a średni klirens całkowity około 25 l/h.²²

W ciągu pierwszych 6 godzin od momentu podania doustnego produktu Auglavin PPH w postaci tabletek w dawce 250 mg + 125 mg lub 500 mg + 125 mg, z moczem wydalane jest około 60-70% amoksycyliny i 40-65% kwasu klawulanowego w postaci niezmienionej.²³

W różnych badaniach wykazano, że w okresie 24 godzin z moczem wydalane jest 50-85% amoksycyliny i 27-60% kwasu klawulanowego. Największa ilość kwasu klawulanowego jest wydalana w ciągu pierwszych dwóch godzin po podaniu.²⁴

Jednoczesne podanie probenecydu wpływa na eliminację amoksycyliny – opóźnia jej wydalanie nerkowe. Nie wpływa natomiast na nerkowe wydalanie kwasu klawulanowego.²⁵

Wpływ wieku na właściwości farmakokinetyczne

Okres półtrwania amoksycyliny w fazie eliminacji u małych dzieci w wieku od 3 miesięcy do 2 lat jest porównywalny z wartościami uzyskiwanymi u dzieci starszych i dorosłych.²⁶

U bardzo małych dzieci (w tym u wcześniaków) w pierwszym tygodniu życia produkt nie powinien być podawany częściej niż dwa razy na dobę. Jest to spowodowane niedojrzałością nerkowej drogi wydalania u tych pacjentów.²⁷

U pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo zmniejszonej czynności nerek, dlatego należy starannie dobierać dawki i w niektórych przypadkach może być wskazane monitorowanie czynności nerek.²⁸

Wpływ płci na farmakokinetykę

Po podaniu doustnym amoksycyliny z kwasem klawulanowym zdrowym mężczyznom i kobietom nie stwierdzono istotnego wpływu płci na farmakokinetykę któregokolwiek ze składników produktu.²⁹

Wpływ zaburzeń czynności nerek

Całkowity klirens surowiczy amoksycyliny z kwasem klawulanowym ulega zmniejszeniu proporcjonalnie do stopnia upośledzenia czynności nerek. Zmniejszenie klirensu leku jest bardziej wyraźne w przypadku amoksycyliny niż kwasu klawulanowego, co wynika z faktu, że proporcjonalnie większa część amoksycyliny jest wydalana drogą nerkową.³⁰

W związku z tym, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy dobierać dawki w taki sposób, aby zapobiegać niepożądanej kumulacji amoksycyliny, jednocześnie utrzymując odpowiednie stężenia terapeutyczne kwasu klawulanowego.³¹

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy zachować szczególną ostrożność podczas ustalania dawkowania produktu Auglavin PPH. Niezbędne jest regularne kontrolowanie czynności wątroby u tych pacjentów.³²

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, genotoksyczności i toksycznego wpływu na reprodukcję, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka podczas stosowania amoksycyliny z kwasem klawulanowym.³³

W badaniach dotyczących toksyczności po podaniu wielokrotnym amoksycyliny z kwasem klawulanowym, przeprowadzonych na psach, obserwowano podrażnienie żołądka, wymioty i przebarwienia języka.³⁴

Nie przeprowadzono badań dotyczących potencjalnego działania rakotwórczego produktu Auglavin PPH ani jego poszczególnych składników.³⁵