Właściwości farmakokinetyczne
Atorvastatin Teva Pharmaceuticals Polska 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne atorwastatyny

Ocena właściwości farmakokinetycznych atorwastatyny stanowi kluczowy element w zrozumieniu mechanizmów działania leku, jego dystrybucji w organizmie oraz procesów eliminacji. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę parametrów farmakokinetycznych atorwastatyny z uwzględnieniem różnic w poszczególnych grupach pacjentów.

Wchłanianie

Atorwastatyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest stosunkowo szybko – w czasie od 1 do 2 godzin po przyjęciu leku. Istotną cechą farmakokinetyki atorwastatyny jest proporcjonalna zależność między wielkością dawki a stopniem wchłaniania substancji czynnej. Biodostępność atorwastatyny w postaci tabletek powlekanych jest bardzo wysoka i wynosi od 95% do 99% biodostępności roztworu doustnego tej substancji.¹

Należy jednak zwrócić uwagę, że całkowita biodostępność atorwastatyny jest znacznie niższa i wynosi około 12%. Natomiast ogólnoustrojowa aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA wynosi około 30%. Ta stosunkowo niska ogólnoustrojowa dostępność jest konsekwencją dwóch głównych procesów:²

• usuwania leku przez komórki błony śluzowej żołądka i jelit przed dostaniem się do krążenia ogólnego
• intensywnego metabolizmu wątrobowego przy pierwszym przejściu przez wątrobę (efekt pierwszego przejścia)

Dystrybucja

Po wchłonięciu atorwastatyna ulega szerokiej dystrybucji w organizmie. Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około 381 litrów, co wskazuje na znaczną penetrację leku do tkanek. Istotną cechą farmakokinetyczną atorwastatyny jest jej wysokie powinowactwo do białek osocza – wiąże się z nimi w ≥98%, co może mieć znaczenie przy jednoczesnym stosowaniu innych leków o wysokim stopniu wiązania z białkami.³

Metabolizm

Atorwastatyna podlega intensywnym przemianom metabolicznym, głównie w wątrobie. Głównym enzymem odpowiedzialnym za biotransformację atorwastatyny jest cytochrom P-450 3A4, który przekształca cząsteczkę macierzystą do orto- i parahydroksylowych pochodnych oraz różnych produktów beta-oksydacji. Te metabolity następnie podlegają dalszym przemianom na drodze glukuronidacji.⁴

Co istotne z klinicznego punktu widzenia, powstałe w wyniku metabolizmu orto- i parahydroksylowe metabolity wykazują równoważną aktywność hamującą reduktazę HMG-CoA jak związek macierzysty. Szacuje się, że około 70% aktywności hamującej ten enzym, obserwowanej w krążeniu, przypisuje się aktywnym metabolitom atorwastatyny.⁵

Atorwastatyna jest substratem dla transporterów wątrobowych, w tym:

• polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3)
• pomp efluksowych – P-glikoproteiny (P-gp)
• białka oporności raka piersi (BCRP)

Metabolity atorwastatyny są również substratami OATP1B1. Interakcje na poziomie tych transporterów mogą ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny.⁶

Eliminacja

Atorwastatyna podlega procesom metabolicznym zarówno w wątrobie, jak i poza nią. Główną drogą eliminacji leku jest wydalanie z żółcią. Ważną informacją jest to, że atorwastatyna nie podlega w sposób istotny recyrkulacji wątrobowo-jelitowej.⁷

Średni okres półtrwania atorwastatyny u ludzi wynosi około 14 godzin. Jednak okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA jest dłuższy i wynosi około 20-30 godzin. Ta różnica wynika z wpływu aktywnych metabolitów, które przyczyniają się do przedłużonego efektu terapeutycznego.⁸

Parametry farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku obserwuje się istotne różnice w parametrach farmakokinetycznych atorwastatyny. Stężenie zarówno leku macierzystego, jak i jego aktywnych metabolitów w osoczu jest wyższe u zdrowych osób w podeszłym wieku w porównaniu do młodych dorosłych. Pomimo tych różnic farmakokinetycznych, efekt terapeutyczny (działanie zmniejszające stężenie lipidów) jest porównywalny w obu grupach wiekowych.⁹

Dzieci i młodzież

Parametry farmakokinetyczne atorwastatyny były oceniane w 8-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Badanie obejmowało dwie grupy:

• dzieci w wieku 6-17 lat w stadium 1 w skali Tannera (N=15)
• dzieci w wieku 10-17 lat w stadium ≥2 w skali Tannera (N=24)

Pacjentom podawano odpowiednio 5 lub 10 mg atorwastatyny w tabletkach do rozgryzania i żucia albo 10 lub 20 mg atorwastatyny w tabletkach powlekanych raz na dobę. Analiza farmakokinetyczna populacji wykazała, że jedyną istotną współzmienną wpływającą na farmakokinetykę atorwastatyny była masa ciała pacjenta.¹⁰

Klirens atorwastatyny podawanej doustnie u dzieci był porównywalny z klirensem u pacjentów dorosłych po uwzględnieniu skalowania allometrycznego zależnego od masy ciała. W całym zakresie stosowanych dawek obserwowano spójne spadki stężenia LDL-C i cholesterolu całkowitego (TC) zarówno dla atorwastatyny, jak i jej aktywnego metabolitu o-hydroksyatorwastatyny.¹¹

Różnice związane z płcią

Płeć pacjenta wpływa na farmakokinetykę atorwastatyny, powodując pewne różnice w stężeniach leku i jego aktywnych metabolitów między kobietami a mężczyznami:

• U kobiet maksymalne stężenie leku (Cmax) jest około 20% wyższe niż u mężczyzn
• Pole pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC) jest u kobiet około 10% niższe niż u mężczyzn

Pomimo tych różnic, nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu na skuteczność terapii, co dotyczy zarówno wpływu na stężenie lipidów, jak i profilu bezpieczeństwa u kobiet i mężczyzn.¹²

Zaburzenia czynności nerek

Niewydolność nerek nie ma istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne atorwastatyny. Zarówno stężenie atorwastatyny, jak i jej aktywnych metabolitów w osoczu nie ulega zmianie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Również skuteczność działania atorwastatyny na gospodarkę lipidową pozostaje niezmieniona u tych pacjentów.¹³

Brak konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek stanowi istotną zaletę kliniczną atorwastatyny w porównaniu do niektórych innych statyn.

Zaburzenia czynności wątroby

W przeciwieństwie do zaburzeń czynności nerek, niewydolność wątroby ma bardzo znaczący wpływ na farmakokinetykę atorwastatyny. U pacjentów z przewlekłym poalkoholowym uszkodzeniem wątroby (klasa B w skali Child-Pugh) obserwuje się znaczne zwiększenie stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu:

• Maksymalne stężenie (Cmax) jest około 16 razy wyższe
• Pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC) jest około 11 razy wyższe

Tak istotne zmiany w farmakokinetyce leku wymagają odpowiedniego dostosowania dawkowania lub rozważenia przeciwwskazania do stosowania atorwastatyny u pacjentów z zaawansowanymi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁴

Polimorfizm genetyczny

Istotny wpływ na farmakokinetykę atorwastatyny ma polimorfizm genetyczny dotyczący transportera OATP1B1, który uczestniczy w wychwytywaniu przez wątrobę wszystkich inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyny. U pacjentów z polimorfizmem genu SLCO1B1 (kodującego OATP1B1) istnieje ryzyko zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę.¹⁵

Szczególnie istotny jest wariant SLCO1B1 c.521CC, który wiąże się z 2,4-krotnie wyższą ekspozycją na atorwastatynę (AUC) w porównaniu do osób niebędących nosicielami tego wariantu genotypu (c.521TT). U pacjentów z tym polimorfizmem może występować genetycznie upośledzony wychwyt atorwastatyny przez wątrobę, co potencjalnie zwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, w tym rabdomiolizy.¹⁶

Implikacje kliniczne parametrów farmakokinetycznych

Właściwości farmakokinetyczne atorwastatyny mają istotne znaczenie kliniczne w następujących aspektach:

Dawkowanie

Stosunkowo długi okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA (20-30 godzin) umożliwia dawkowanie atorwastatyny raz na dobę. Jest to korzystne z punktu widzenia współpracy pacjenta. Ponadto, atorwastatyna może być przyjmowana o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłków, co dodatkowo ułatwia stosowanie leku.¹⁷

Modyfikacja dawkowania w szczególnych grupach pacjentów

Na podstawie danych farmakokinetycznych można sformułować następujące zalecenia dotyczące modyfikacji dawkowania:

• Pacjenci z niewydolnością nerek – nie ma konieczności modyfikacji dawkowania, gdyż parametry farmakokinetyczne i skuteczność leku nie ulegają zmianie.¹⁸
• Pacjenci z niewydolnością wątroby – ze względu na znaczne zwiększenie ekspozycji (11-16 razy) u pacjentów z przewlekłym poalkoholowym uszkodzeniem wątroby, atorwastatyna powinna być stosowana ostrożnie, w zmniejszonych dawkach, a w zaawansowanych przypadkach może być przeciwwskazana.¹⁹
• Osoby w podeszłym wieku – pomimo wyższych stężeń leku i metabolitów, skuteczność jest porównywalna, więc nie ma konieczności rutynowej modyfikacji dawkowania wyłącznie ze względu na wiek.²⁰
• Dzieci i młodzież – dawkowanie należy dostosować do masy ciała pacjenta, która jest głównym czynnikiem wpływającym na farmakokinetykę leku w tej grupie wiekowej.²¹

Interakcje lekowe

Parametry farmakokinetyczne atorwastatyny wskazują na potencjalne obszary interakcji z innymi lekami:

• Interakcje na poziomie CYP3A4 – jako że atorwastatyna jest metabolizowana głównie przez CYP3A4, jednoczesne stosowanie leków będących inhibitorami tego enzymu (np. niektóre antybiotyki makrolidowe, leki przeciwgrzybicze z grupy azoli, inhibitory proteazy HIV) może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny i zwiększonego ryzyka działań niepożądanych, w tym miopatii i rabdomiolizy.²²
• Interakcje na poziomie transporterów – leki wpływające na aktywność transporterów OATP1B1, P-gp i BCRP mogą zmieniać farmakokinetykę atorwastatyny i zwiększać ryzyko działań niepożądanych.²³

Indywidualizacja terapii

Znajomość parametrów farmakokinetycznych atorwastatyny pozwala na indywidualizację terapii w zależności od specyficznych cech pacjenta:

• Polimorfizm genetyczny – pacjenci z genetycznym polimorfizmem SLCO1B1 c.521CC mogą wymagać niższych dawek atorwastatyny ze względu na 2,4-krotnie wyższą ekspozycję na lek.²⁴
• Różnice związane z płcią – choć różnice w parametrach farmakokinetycznych między kobietami a mężczyznami nie wymagają rutynowej modyfikacji dawkowania, mogą być brane pod uwagę przy ocenie odpowiedzi na leczenie lub występowaniu działań niepożądanych.²⁵