Właściwości farmakokinetyczne atorwastatyny

Atorwastatyna, dostępna w preparacie Atorvastatin Genoptim w postaci tabletek powlekanych (10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg), charakteryzuje się złożonym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jej skuteczność terapeutyczną w leczeniu zaburzeń lipidowych. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych tego leku z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji.¹

Wchłanianie

Proces wchłaniania atorwastatyny po podaniu doustnym charakteryzuje się dużą szybkością, a maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) lek osiąga stosunkowo szybko – w czasie od 1 do 2 godzin od momentu przyjęcia. Istotną cechą farmakokinetyki atorwastatyny jest fakt, że stopień jej wchłaniania zwiększa się proporcjonalnie do wielkości zastosowanej dawki.²

Biodostępność atorwastatyny w formie tabletek powlekanych jest bardzo wysoka i wynosi od 95% do 99% w porównaniu z biodostępnością roztworu doustnego tego samego leku. Należy jednak podkreślić, że całkowita biodostępność atorwastatyny jest znacznie niższa i wynosi tylko około 12%. Jednocześnie ogólnoustrojowa aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA (enzym kluczowy dla syntezy cholesterolu) kształtuje się na poziomie około 30%.³

Stosunkowo niska biodostępność ogólnoustrojowa atorwastatyny wynika z dwóch głównych czynników: usuwania leku przez komórki błony śluzowej żołądka i jelit, zanim dostanie się on do krążenia ogólnego, oraz szybkiego metabolizmu wątrobowego określanego jako efekt pierwszego przejścia.⁴

Dystrybucja

Parametry dystrybucji atorwastatyny wskazują na jej znaczną objętość dystrybucji wynoszącą około 381 litrów, co sugeruje szeroki zakres penetracji leku do tkanek. Lek charakteryzuje się również wyjątkowo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, przekraczającym 98%, co ma istotny wpływ na jego biodostępność i działanie farmakologiczne.⁵

Metabolizm

Metabolizm atorwastatyny odbywa się głównie przy udziale izoenzymu cytochromu P-450 3A4. W procesie tym powstają aktywne metabolity, przede wszystkim pochodne orto- i parahydroksylowe oraz różne produkty beta-oksydacji. Niezależnie od głównego szlaku metabolicznego produkty te podlegają dalszym przemianom na drodze glukuronidacji.⁶

Istotnym aspektem metabolizmu atorwastatyny jest fakt, że jej metabolity wykazują znaczącą aktywność farmakologiczną. Badania in vitro wykazały, że zdolność do hamowania reduktazy HMG-CoA przez orto- i parahydroksylowe metabolity jest porównywalna z aktywnością samej atorwastatyny. Przypisuje się im około 70% aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA obserwowanej we krwi krążącej pacjentów otrzymujących lek.⁷

Eliminacja

Atorwastatyna podlega intensywnym procesom metabolicznym zachodzącym zarówno w wątrobie, jak i poza nią. Główną drogą eliminacji leku jest wydalanie z żółcią, natomiast recyrkulacja wątrobowo-jelitowa nie odgrywa istotnej roli w jej farmakokinetyce.⁸

Średni okres półtrwania atorwastatyny w organizmie człowieka wynosi około 14 godzin. Jednakże z klinicznego punktu widzenia znacznie ważniejszy jest okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA, który jest dłuższy i wynosi od 20 do 30 godzin. Ta wydłużona aktywność farmakologiczna wynika z wpływu aktywnych metabolitów atorwastatyny, które również wykazują działanie hipolipemizujące.⁹

Interakcje z transporterami

Atorwastatyna jest substratem kilku istotnych transporterów, co ma znaczenie dla jej farmakokinetyki i potencjalnych interakcji lekowych. Wśród nich wyróżnia się:

• Transportery wątrobowe – polipeptydy transportujące aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3), które biorą udział w wychwytywaniu atorwastatyny przez wątrobę.¹⁰
• Metabolity atorwastatyny – również są substratami transportera OATP1B1.¹¹
• Pompy efluksowe – atorwastatyna jest substratem białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) oraz białka oporności raka piersi (BCRP), co może wpływać na ograniczenie wchłaniania jelitowego oraz klirens żółciowy tego leku.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U zdrowych osób w podeszłym wieku obserwuje się wyższe stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu w porównaniu z młodymi dorosłymi. Mimo tych różnic w parametrach farmakokinetycznych, skuteczność hipolipemizująca leku pozostaje porównywalna w obu grupach wiekowych.¹³

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka atorwastatyny została zbadana również w populacji pediatrycznej. W 8-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci w wieku 6-17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i wyjściowym stężeniem cholesterolu LDL-C ≥ 4 mmol/l, porównano parametry farmakokinetyczne leku u dzieci w różnych stadiach dojrzewania według skali Tannera:

• Dzieci w stadium 1 wg skali Tannera (N=15) otrzymywały 5 lub 10 mg atorwastatyny w postaci tabletek do żucia.
• Dzieci w stadium ≥ 2 wg skali Tannera (N=24) otrzymywały 10 lub 20 mg atorwastatyny w tabletkach powlekanych raz na dobę.¹⁴

Analiza farmakokinetyczna wykazała, że masa ciała była jedyną istotną współzmienną wpływającą na farmakokinetykę atorwastatyny u dzieci. Po wykonaniu skalowania allometrycznego z uwzględnieniem masy ciała, klirens atorwastatyny podawanej doustnie u dzieci był podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych.¹⁵

W całym zakresie stosowanych dawek atorwastatyny obserwowano spójne spadki stężenia cholesterolu LDL-C i TC, co świadczy o skuteczności leku i jego metabolitu o-hydroksyatorwastatyny u pacjentów pediatrycznych.¹⁶

Różnice związane z płcią

Istnieją pewne różnice w farmakokinetyce atorwastatyny między kobietami a mężczyznami. U kobiet maksymalne stężenie leku (Cmax) jest około 20% większe niż u mężczyzn, natomiast pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC) jest o 10% mniejsze niż u mężczyzn. Pomimo tych różnic w parametrach farmakokinetycznych, nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w skuteczności hipolipemizującej atorwastatyny między płciami.¹⁷

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Niewydolność nerek nie wywiera istotnego wpływu na farmakokinetykę atorwastatyny – stężenie leku i jego aktywnych metabolitów w osoczu oraz skuteczność działania na gospodarkę lipidową pozostają niezmienione u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Dzięki temu nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u tej grupy pacjentów.¹⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z przewlekłym poalkoholowym uszkodzeniem wątroby (w skali Child-Pugh B) obserwuje się znaczące zwiększenie stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu:

• Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest zwiększone około 16-krotnie
• Pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC) jest zwiększone około 11-krotnie¹⁹

Te znaczące zmiany w farmakokinetyce atorwastatyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wskazują na konieczność ostrożnego stosowania leku lub modyfikacji dawkowania w tej grupie pacjentów.

Polimorfizm genetyczny

Istotnym czynnikiem wpływającym na farmakokinetykę atorwastatyny jest polimorfizm genu SLCO1B1 kodującego transporter OATP1B1, który uczestniczy w wychwytywaniu leku przez wątrobę. Polimorfizm ten może prowadzić do zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę, co może skutkować podwyższonym ryzykiem działań niepożądanych, przede wszystkim rabdomiolizy.²⁰

Szczególnie istotny jest wariant genetyczny SLCO1B1 c.521CC, który jest związany z 2,4-krotnie wyższą ekspozycją na atorwastatynę (mierzoną jako AUC) w porównaniu z osobami niebędącymi nosicielami tego wariantu genotypowego (c.521TT). U pacjentów z tym wariantem genetycznym może wystąpić genetycznie uwarunkowane upośledzenie wychwytu atorwastatyny przez wątrobę, co prowadzi do zwiększonej ekspozycji ogólnoustrojowej na lek.²¹

Należy zaznaczyć, że potencjalny wpływ tego polimorfizmu na skuteczność terapeutyczną atorwastatyny nie został jeszcze w pełni wyjaśniony i wymaga dalszych badań.²²