Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa atorwastatyny obejmują ocenę jej potencjału mutagennego, klastogennego, karcinogennego oraz wpływu na rozrodczość. Dane te są niezbędne do pełnej oceny profilu bezpieczeństwa leku przed jego wprowadzeniem do obrotu i stosowaniem u ludzi.

Potencjał mutagenny i klastogenny

W kompleksowej ocenie genotoksyczności atorwastatyny przeprowadzono serię czterech testów laboratoryjnych w warunkach in vitro oraz jedno badanie w modelu in vivo. Wyniki tych badań jednoznacznie wykazały brak potencjału mutagennego i klastogennego atorwastatyny. Oznacza to, że substancja czynna nie wykazuje zdolności do wywoływania mutacji genowych ani aberracji chromosomowych, które mogłyby prowadzić do uszkodzeń materiału genetycznego komórek.¹

Potencjał karcinogenny

Badania potencjału rakotwórczego atorwastatyny wykazały istotne różnice międzygatunkowe. W przypadku szczurów nie stwierdzono działania karcinogennego niezależnie od stosowanej dawki leku. Natomiast u myszy obserwowano zależne od dawki zmiany nowotworowe wątroby, ale tylko przy zastosowaniu wyższych dawek, które przekraczały ekspozycję typową dla ludzi. U samców myszy rozwijały się gruczolaki wątrobowokomórkowe, a u samic raki wątrobowokomórkowe. Te efekty rakotwórcze wystąpiły przy ekspozycji systemowej (mierzonej jako AUC 0-24h) 6-11 razy wyższej niż osiągana u ludzi przy zastosowaniu najwyższej zalecanej dawki terapeutycznej.²

Wpływ na rozwój zarodka i płodu

Badania przedkliniczne dostarczyły dowodów, że inhibitory reduktazy HMG-CoA, do których należy atorwastatyna, mogą potencjalnie wpływać na rozwój embrionalny i płodowy. W przypadku atorwastatyny, w badaniach na różnych gatunkach zwierząt (szczury, króliki, psy) nie wykazano działania teratogennego, co oznacza, że substancja nie powoduje wad rozwojowych u płodu. Ponadto nie zaobserwowano negatywnego wpływu na płodność badanych zwierząt.³

Jednakże przy stosowaniu dawek toksycznych u ciężarnych samic szczurów i królików, zaobserwowano objawy toksyczności dla płodu. U szczurów, którym podawano wysokie dawki atorwastatyny w okresie ciąży, odnotowano opóźnienie rozwoju potomstwa oraz obniżoną przeżywalność poporodową młodych osobników.⁴

Przenikanie przez łożysko i do mleka

Badania na szczurach dostarczyły dowodów na przenikanie atorwastatyny przez łożysko do organizmu płodu. Stężenia osoczowe atorwastatyny u szczurów były zbliżone do stężeń wykrywanych w mleku tych zwierząt. Należy jednak podkreślić, że brak jest danych pozwalających stwierdzić, czy atorwastatyna i jej metabolity przenikają do mleka kobiet karmiących piersią.⁵

Implikacje kliniczne danych przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące atorwastatyny wskazują na dobry profil bezpieczeństwa w odniesieniu do potencjału genotoksycznego. Brak działania mutagennego i klastogennego sugeruje minimalne ryzyko uszkodzeń genetycznych związanych ze stosowaniem tego leku. Obserwowana karcinogenność u myszy przy wysokich dawkach może mieć ograniczone znaczenie kliniczne ze względu na znacznie wyższą ekspozycję na lek w tych badaniach w porównaniu do dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi.

Dane dotyczące wpływu na rozwój embrionalny i płodowy wskazują na potencjalne ryzyko dla rozwijającego się płodu przy ekspozycji na toksyczne dawki atorwastatyny. Te obserwacje uzasadniają zachowanie ostrożności przy stosowaniu leku u kobiet w ciąży i karmiących piersią, zwłaszcza że przenikanie atorwastatyny przez łożysko zostało potwierdzone w badaniach na szczurach, a jej obecność w mleku matki nie została jednoznacznie wykluczona w przypadku ludzi.⁶