Właściwości farmakodynamiczne
Atorvastatin Genoptim 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Atorvastatin Genoptim

Atorvastatin Genoptim należy do grupy farmakoterapeutycznej leków modyfikujących stężenie lipidów, a dokładniej do inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10AA05). Substancja czynna – atorwastatyna – działa jako selektywny, kompetycyjny inhibitor enzymu reduktazy HMG-CoA, który ogranicza szybkość syntezy cholesterolu poprzez katalizowanie przemiany 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu, będącego prekursorem steroli, w tym cholesterolu¹.

Mechanizm działania

Mechanizm działania atorwastatyny związany jest z fizjologicznymi procesami metabolizmu lipoprotein. W warunkach prawidłowych, w wątrobie dochodzi do wbudowywania triglicerydów i cholesterolu w lipoproteiny o bardzo niskiej gęstości (VLDL), które następnie są transportowane przez osocze do tkanek obwodowych. Z VLDL powstają lipoproteiny niskiej gęstości (LDL), które są katabolizowane głównie za pośrednictwem receptorów o wysokim powinowactwie do LDL (receptorów LDL)².

Atorwastatyna wywiera wielokierunkowy wpływ na metabolizm lipidów:

• Zmniejsza stężenie cholesterolu w osoczu i lipoprotein w surowicy poprzez hamowanie reduktazy HMG-CoA³
• Hamuje biosyntezę cholesterolu w wątrobie⁴
• Zwiększa liczbę receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów, nasilając wychwyt i katabolizm LDL⁵
• Zmniejsza wytwarzanie LDL oraz ilość cząsteczek LDL⁶
• Prowadzi do nasilonego i utrzymującego się wzrostu aktywności receptora LDL⁷
• Wywołuje korzystne zmiany jakościowe krążących cząsteczek LDL⁸

Co istotne z klinicznego punktu widzenia, atorwastatyna skutecznie zmniejsza stężenie LDL-C (cholesterol frakcji LDL) u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy zazwyczaj nie reagują na standardowe leczenie hipolipemizujące⁹.

Efekty terapeutyczne w zależności od dawki

W badaniach nad zależnością odpowiedzi od wielkości dawki wykazano, że atorwastatyna istotnie modyfikuje profil lipidowy, powodując:

• Zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego o 30-46%¹⁰
• Redukcję LDL-C o 41-61%¹¹
• Obniżenie stężenia apolipoproteiny B o 34-50%¹²
• Redukcję triglicerydów o 14-33%¹³
• Różnie nasilone zwiększenie stężenia HDL-C i apolipoproteiny A1¹⁴

Przedstawione efekty terapeutyczne potwierdzono w różnych grupach pacjentów, w tym u chorych z:

• Heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną¹⁵
• Postaciami hipercholesterolemii innymi niż rodzinna¹⁶
• Hiperlipidemiami mieszanymi, w tym u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną¹⁷

Znaczenie kliniczne modyfikacji profilu lipidowego

Udowodniono, że obniżenie stężenia całkowitego cholesterolu, LDL-C i apolipoproteiny B przekłada się na istotne korzyści kliniczne, przyczyniając się do zmniejszenia ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych oraz śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych¹⁸.

Badania kliniczne

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Skuteczność atorwastatyny w leczeniu pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniano w wieloośrodkowym, 8-tygodniowym, otwartym badaniu klinicznym z opcjonalną fazą dodatkową. Z łącznej liczby 335 włączonych pacjentów, 89 zidentyfikowano jako osoby z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. W tej podgrupie pacjentów odnotowano średnią procentową redukcję poziomu LDL-C wynoszącą około 20%. Atorwastatynę podawano w dawkach do 80 mg na dobę¹⁹.

Badanie REVERSAL – wpływ na miażdżycę tętnic wieńcowych

W badaniu REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) oceniano wpływ intensywnego leczenia hipolipemizującego atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu ze standardowym leczeniem hipolipemizującym prawastatyną w dawce 40 mg na miażdżycę tętnic wieńcowych. Oceny dokonywano za pomocą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS) u pacjentów z potwierdzoną angiograficznie chorobą wieńcową²⁰.

Badanie miało charakter randomizowany, wieloośrodkowy, kontrolowany z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. Badanie IVUS wykonywano podczas pierwszej wizyty oraz po 18 miesiącach leczenia u 502 pacjentów. Kluczowe wyniki badania przedstawiają się następująco:

• W grupie leczonej atorwastatyną (n=253) nie stwierdzono progresji miażdżycy²¹
• Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych w stosunku do wartości wyjściowych (główny punkt końcowy badania) wynosiła 0,4% (p=0,98) w grupie leczonej atorwastatyną i 2,7% (p=0,001) w grupie leczonej prawastatyną (n=249)²²
• Różnica pomiędzy skutecznością atorwastatyny a skutecznością prawastatyny okazała się statystycznie znamienna (p=0,02)²³

Należy podkreślić, że w badaniu tym nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na kliniczne punkty końcowe, takie jak konieczność przeprowadzenia rewaskularyzacji, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem czy zgon wieńcowy²⁴.

Zmiany parametrów lipidowych w badaniu REVERSAL

Wpływ terapii na parametry lipidowe różnił się znacząco między grupami:

• W grupie leczonej atorwastatyną stężenie LDL-C zmniejszyło się z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl)²⁵
• W grupie leczonej prawastatyną stężenie LDL-C zmniejszyło się z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) (p<0,0001)<sup data-drug="Atorvastatin Genoptim" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="a w grupie leczonej prawastatyną – z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) (p26

Atorwastatyna wywierała również istotny wpływ na inne parametry lipidowe:

• Zmniejszenie średniego stężenia całkowitego cholesterolu o 34,1% (prawastatyna o 18,4%, p<0,0001)<sup data-drug="Atorvastatin Genoptim" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Atorwastatyna powodowała też znamienne zmniejszenie średniego stężenia całkowitego cholesterolu o 34,1% (prawastatyna o 18,4%, p27
• Redukcja średniego stężenia TG (triglicerydów) o 20% (prawastatyna o 6,8%, p<0,0009)<sup data-drug="Atorvastatin Genoptim" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="średniego stężenia TG o 20% (prawastatyna o 6,8%, p28
• Obniżenie średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o 22,0%, p<0,0001)<sup data-drug="Atorvastatin Genoptim" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="i średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o 22,0%, p29
• Zwiększenie średniego stężenia HDL-C o 2,9% (prawastatyna o 5,6%, różnica nieznamienna statystycznie)³⁰

Dodatkowo, w grupie leczonej atorwastatyną stwierdzono zmniejszenie stężenia białka C-reaktywnego (CRP) średnio o 36,4%, natomiast w grupie leczonej prawastatyną spadek ten wynosił średnio 5,2% (p<0,0001)<sup data-drug="Atorvastatin Genoptim" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W grupie leczonej atorwastatyną stwierdzono ponadto zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4%, podczas gdy w grupie leczonej prawastatyną spadek ten wynosił średnio 5,2% (p31.

Należy zaznaczyć, że ponieważ opisane wyniki uzyskano po dawce 80 mg atorwastatyny, nie można ich bezpośrednio ekstrapolować na mniejsze dawki leku. Profile bezpieczeństwa i tolerancji obu leków były porównywalne³².

Znamienność kliniczna wyników badań obrazowych w prewencji pierwotnej i wtórnej zdarzeń sercowo-naczyniowych nie została w pełni określona³³.

Badanie MIRACL – wpływ na ostre zespoły wieńcowe

W badaniu MIRACL oceniono skuteczność atorwastatyny u 3086 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (zawał mięśnia sercowego bez załamka Q, niestabilna dławica piersiowa). Pacjenci zostali przydzieleni do grupy otrzymującej atorwastatynę (n=1538) lub placebo (n=1548)³⁴. Leczenie rozpoczynano w fazie ostrej po przyjęciu do szpitala i kontynuowano przez 16 tygodni³⁵.

Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę przyniosło następujące korzyści kliniczne:

• Wydłużenie czasu do osiągnięcia złożonego głównego punktu końcowego, na który składały się: zgon bez względu na przyczynę, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zatrzymanie akcji serca zakończone udaną resuscytacją lub dławica piersiowa z towarzyszącymi cechami niedokrwienia mięśnia sercowego wymagająca hospitalizacji³⁶
• Redukcja ryzyka wystąpienia głównego punktu końcowego o 16% (p=0,048)³⁷
• Zmniejszenie o 26% częstości ponownych hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018), co stanowiło główny czynnik przyczyniający się do ogólnej redukcji ryzyka³⁸

Należy zauważyć, że dla żadnego z pozostałych drugorzędowych punktów końcowych nie osiągnięto poziomu znamienności statystycznej (łącznie dla grupy placebo: 22,2%, dla grupy atorwastatyny: 22,4%)³⁹. Profil bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny w badaniu MIRACL był zgodny z profilem opisanym w charakterystyce produktu leczniczego⁴⁰.