Właściwości farmakodynamiczne
Atoris 80 mg

Mechanizm działania atorwastatyny

Atorwastatyna, substancja czynna leku Atoris, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków zmniejszających stężenie lipidów, a dokładniej do inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10AA05). Jest to związek, który działa poprzez selektywne, kompetycyjne hamowanie reduktazy HMG-CoA – enzymu limitującego szybkość reakcji enzymatycznej odpowiedzialnego za konwersję 3-hydroksy-3-metylo-glutarylokoenzymu A do mewalonianu, który jest prekursorem steroli, w tym cholesterolu.¹

W wątrobie triglicerydy i cholesterol są wbudowywane w lipoproteiny bardzo niskiej gęstości (VLDL) i transportowane do tkanek obwodowych za pośrednictwem osocza. Z lipoprotein VLDL powstają lipoproteiny niskiej gęstości (LDL), które są katabolizowane głównie przez receptory o wysokim powinowactwie do LDL (receptor LDL).²

Działanie farmakodynamiczne

Atorwastatyna, poprzez hamowanie reduktazy HMG-CoA, wywiera wielotorowy wpływ na gospodarkę lipidową organizmu. Przede wszystkim zmniejsza stężenie cholesterolu w osoczu oraz stężenie lipoprotein w surowicy krwi. Prowadzi to do zahamowania biosyntezy cholesterolu w wątrobie oraz zwiększenia liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów, co intensyfikuje wychwyt i katabolizm LDL.³

Dodatkowo atorwastatyna zmniejsza wytwarzanie LDL oraz liczbę cząsteczek LDL. Lek powoduje również znaczny i utrzymujący się wzrost aktywności receptora LDL, czemu towarzyszy korzystna zmiana jakości krążących cząsteczek LDL. Istotne jest, że atorwastatyna skutecznie zmniejsza stężenie LDL-C u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, u których zazwyczaj nie obserwowano reakcji na inne leki obniżające stężenie lipidów we krwi.⁴

Zależność dawka-odpowiedź

W badaniach nad zależnością odpowiedzi od wielkości dawki wykazano, że atorwastatyna wykazuje znaczący wpływ na profil lipidowy. Lek zmniejsza stężenie:

• cholesterolu całkowitego o 30% – 46%
• LDL-C (cholesterol frakcji LDL) o 41% – 61%
• apolipoproteiny B o 34% – 50%
• triglicerydów o 14% – 33%

Jednocześnie atorwastatyna powoduje wzrost stężenia HDL-C i apolipoproteiny A1. Podobne wyniki uzyskano u pacjentów z różnymi formami hipercholesterolemii, w tym z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, postaciami hipercholesterolemii innymi niż rodzinna oraz z hiperlipidemią mieszaną, także u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną.⁵

Udowodniono, że obniżenie stężenia cholesterolu całkowitego, LDL-C i apolipoproteiny B zmniejsza ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz związaną z nimi śmiertelność.⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Homozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia

Skuteczność atorwastatyny w leczeniu homozygotycznej rodzinnej hipercholesterolemii potwierdzono w 8-tygodniowym, wieloośrodkowym, otwartym badaniu typu „compassionate-use” z możliwością dowolnego wydłużenia czasu leczenia. Z 335 pacjentów objętych badaniem, u 89 stwierdzono homozygotyczną rodzinną hipercholesterolemię. W tej grupie zaobserwowano zmniejszenie stężenia LDL-C średnio o około 20%. Atorwastatyna była stosowana w dawkach do 80 mg na dobę.⁷

Miażdżyca

Wpływ intensywnego leczenia obniżającego stężenie lipidów atorwastatyną na miażdżycę tętnic wieńcowych badano w studium REVERSAL (ang. Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study). W tym randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, porównywano efekty leczenia atorwastatyną w dawce 80 mg oraz prawastatyną w dawce 40 mg u pacjentów z chorobą wieńcową. Ocenę przeprowadzono za pomocą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS) na początku badania i po 18 miesiącach leczenia u 502 pacjentów.⁸

W grupie leczonej atorwastatyną (n=253) nie stwierdzono progresji zmian miażdżycowych. Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych (główny punkt końcowy badania) w porównaniu do wartości wyjściowych wynosiła 0,4% (p=0,98) w grupie leczonej atorwastatyną i 2,7% (p=0,001) w grupie leczonej prawastatyną (n=249). Porównując skuteczność atorwastatyny z prawastatyną, różnica okazała się statystycznie znamienna (p=0,02).⁹

Należy zaznaczyć, że w tym badaniu nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na sercowo-naczyniowe punkty końcowe (np. konieczność przeprowadzenia rewaskularyzacji, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zgon wieńcowy).¹⁰

Wpływ atorwastatyny na profil lipidowy był znaczący: w grupie leczonej atorwastatyną stężenie LDL-C zmniejszyło się z wartości wyjściowej 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl) do 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl), natomiast w grupie leczonej prawastatyną – ze średniej wartości wyjściowej 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) do 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) (p<0,0001). Atorwastatyna istotnie zmniejszyła również:<sup data-drug="Atoris" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W grupie leczonej atorwastatyną stężenie LDL-C zmniejszyło się z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl) do średniej wartości 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl), zaś w grupie leczonej prawastatyną – ze średniej wartości wyjściowej 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) (p11

• średnie stężenie cholesterolu całkowitego o 34,1% (prawastatyna o 18,4%, p<0,0001)
• średnie stężenie TG o 20% (prawastatyna o 6,8%, p<0,0009)
• średnie stężenie apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o 22,0%, p<0,0001)

Atorwastatyna zwiększała średnie stężenie HDL-C o 2,9% (prawastatyna o 5,6%, różnica nie była statystycznie znamienna). W grupie leczonej atorwastatyną stwierdzono również znaczące zmniejszenie stężenia CRP (białka C-reaktywnego) średnio o 36,4%, w porównaniu do 5,2% w grupie leczonej prawastatyną (p<0,0001).<sup data-drug="Atoris" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Stosowanie atorwastatyny prowadziło także do istotnego zmniejszenia średniego stężenia cholesterolu całkowitego o 34,1% (prawastatyna o -18,4%, p<0,0001), średniego stężenia TG o 20% (prawastatyna o -6,8%, p<0,0009) i średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o -22,0%, p<0,0001). Atorwastatyna zwiększała średnie stężenie HDL-C o 2,9% (prawastatyna o +5,6%, wartość p nieznamienna statystycznie). W grupie leczonej atorwastatyną stwierdzono zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4%, w porównaniu do średnio 5,2% (p12

Profil bezpieczeństwa i tolerancji w obu grupach pacjentów był porównywalny. Należy jednak pamiętać, że ponieważ w badaniach stosowano atorwastatynę w dawce 80 mg na dobę, wyników nie można bezpośrednio ekstrapolować na mniejsze dawki.¹³

Ostry zespół wieńcowy

Skuteczność atorwastatyny u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym oceniano w badaniu MIRACL (ang. Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering). W tym badaniu wzięło udział 3086 pacjentów (atorwastatyna: n=1538, placebo: n=1548) z ostrym zespołem wieńcowym (zawał mięśnia sercowego bez załamka Q lub niestabilna dławica piersiowa). Leczenie rozpoczynano w fazie ostrej po przyjęciu do szpitala i prowadzono przez 16 tygodni.¹⁴

Stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę wydłużało czas do osiągnięcia złożonego, głównego punktu końcowego, na który składały się:¹⁵

• zgon bez względu na przyczynę
• zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem
• zatrzymanie akcji serca zakończone skuteczną resuscytacją
• dławica piersiowa z towarzyszącymi cechami niedokrwienia mięśnia sercowego wymagająca hospitalizacji

Stwierdzono zmniejszenie ryzyka o 16% (p=0,048), co wynikało głównie ze zmniejszenia o 26% częstości ponownych hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018). W przypadku pozostałych drugorzędowych punktów końcowych nie osiągnięto poziomu znamienności statystycznej (łącznie – placebo: 22%, atorwastatyna: 22,4%).¹⁶

Profil bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny w badaniu MIRACL był zgodny z profilem opisanym w charakterystyce produktu leczniczego.¹⁷

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę wieńcową oceniano w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu ASCOT-LLA (ang. Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). Badanie przeprowadzono metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku 40-79 lat, bez wywiadu zawału mięśnia sercowego lub dławicy piersiowej, ze stężeniem całkowitego cholesterolu ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). Wszyscy pacjenci mieli co najmniej 3 spośród predefiniowanych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego.¹⁸

Predefiniowane czynniki ryzyka obejmowały: płeć męską, wiek ≥55 lat, palenie tytoniu, cukrzycę, występowanie choroby wieńcowej u krewnego pierwszego stopnia, TC:HDL-C >6, chorobę naczyń obwodowych, przerost lewej komory, przebyty incydent mózgowo-naczyniowy, swoiste zmiany w EKG, białkomocz lub albuminurię.^{6, chorobę naczyń obwodowych, przerost lewej komory, przebyty incydent mózgowo-naczyniowy, swoiste zmiany w EKG, białkomocz lub albuminurię.”>19}

Pacjentom podawano leki przeciwnadciśnieniowe (w schemacie opartym na amlodypinie bądź na atenololu) oraz atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=5168) lub placebo (n=5137).²⁰

¹ Na podstawie różnicy w zakresie częstości poszczególnych zdarzeń mających miejsce w okresie obserwacyjnym, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,3 lata. CHD = choroba wieńcowa, MI = zawał mięśnia sercowego.²¹

Śmiertelność całkowita oraz śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych nie uległy istotnemu zmniejszeniu (185 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 212 w grupie placebo, p=0,17 oraz 74 vs. 82 zgony, p=0,51). W analizach podgrup wydzielonych ze względu na płeć (81% mężczyzn, 19% kobiet) korzystne działanie atorwastatyny zaobserwowano u mężczyzn, ale nie w grupie kobiet – prawdopodobnie ze względu na niską częstość incydentów w tej podgrupie. Choć śmiertelność całkowita i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych były liczbowo wyższe u kobiet (38 vs. 30 oraz 17 vs. 12), różnice te nie były statystycznie znamienne.²²

Zaobserwowano znaczącą zależność skuteczności leczenia od zastosowanego leku przeciwnadciśnieniowego. Stosowanie atorwastatyny u pacjentów leczonych amlodypiną istotnie zmniejszyło ryzyko wystąpienia pierwotnego punktu końcowego (zakończona zgonem choroba niedokrwienna serca i zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem) [HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008], podczas gdy u pacjentów leczonych atenololem nie zaobserwowano takiego działania [HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287].²³

Cukrzyca

Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę układu sercowo-naczyniowego oceniano w badaniu CARDS (ang. Collaborative Atorvastatin Diabetes Study). Było to randomizowane, wieloośrodkowe badanie kontrolowane placebo, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów z cukrzycą typu 2 w wieku 40-75 lat, bez wcześniejszych chorób układu krążenia, ze stężeniem LDL-C ≤4,14 mmol/l (≤160 mg/dl) i stężeniem TG ≤6,78 mmol/l (≤600 mg/dl). U wszystkich pacjentów stwierdzano co najmniej jeden z następujących czynników ryzyka: nadciśnienie tętnicze, palenie tytoniu, retinopatię, mikroalbuminurię lub makroalbuminurię.²⁴

Pacjenci otrzymywali atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=1428) albo placebo (n=1410) przez okres obserwacyjny, którego mediana wynosiła 3,9 roku.²⁵

¹ W oparciu o różnicę częstości zdarzeń w okresie obserwacyjnym, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,9 roku. AMI = ostry zawał mięśnia sercowego; CABG = pomostowanie aortalno-wieńcowe; CHD = choroba wieńcowa; MI = zawał mięśnia sercowego; PTCA = przezskórna angioplastyka wieńcowa.²⁶

Nie stwierdzono żadnych różnic w skuteczności leczenia w zależności od płci, wieku czy wyjściowego stężenia LDL-C. Zaobserwowano korzystny trend w odniesieniu do wskaźnika śmiertelności (82 zgony w grupie placebo i 61 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną, p=0,0592).²⁷

Powtórny udar mózgu

W badaniu SPARCL (ang. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) oceniono wpływ leczenia atorwastatyną w dawce 80 mg na dobę lub placebo na wystąpienie udaru w grupie 4731 pacjentów, którzy przebyli udar mózgu lub przejściowy atak niedokrwienny (TIA) w ciągu 6 miesięcy przed badaniem, bez choroby wieńcowej w wywiadzie (CHD). W badanej grupie 60% stanowili mężczyźni, zakres wieku wynosił od 21 do 92 lat (średni wiek 63 lata), a przeciętna wartość wyjściowa LDL 133 mg/dl (3,4 mmol/l).²⁸

W grupie leczonej atorwastatyną średnie stężenie LDL-C wynosiło 73 mg/dl (1,9 mmol/l), a w grupie placebo – 129 mg/dl (3,3 mmol/l). Mediana okresu obserwacji wyniosła 4,9 roku.²⁹

W porównaniu z placebo, atorwastatyna w dawce 80 mg zmniejszyła o 15% ryzyko pierwotnego punktu końcowego, jakim był udar mózgu zakończony lub niezakończony zgonem (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05). Po korekcie uwzględniającej charakterystykę wyjściową pacjentów odpowiednie wartości wynosiły: HR 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03.³⁰

Śmiertelność ze wszystkich przyczyn wyniosła 9,1% (216/2365) dla atorwastatyny w porównaniu do 8,9% (211/2366) w grupie otrzymującej placebo.³¹

Analiza post-hoc wykazała, że stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg zmniejszało częstość występowania udarów niedokrwiennych (218/2365, 9,2% vs. 274/2366, 11,6%, p=0,01) i zwiększało częstość występowania udarów krwotocznych (55/2365, 2,3% vs. 33/2366, 1,4%, p=0,02) w porównaniu do placebo.³²

Szczególnie istotne są obserwacje dotyczące ryzyka udaru krwotocznego w określonych populacjach pacjentów:³³

• U pacjentów z przebytym wcześniej udarem krwotocznym ryzyko udaru krwotocznego zwiększyło się (7/45 dla atorwastatyny vs. 2/48 dla placebo; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57), a ryzyko udaru niedokrwiennego było zbliżone w obu grupach (3/45 dla atorwastatyny vs. 2/48 dla placebo; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).
• U pacjentów z przebytym wcześniej udarem zatokowatym mózgu ryzyko udaru krwotocznego zwiększyło się (20/708 dla atorwastatyny vs. 4/701 dla placebo; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), natomiast ryzyko udaru niedokrwiennego u tych pacjentów było zmniejszone (79/708 dla atorwastatyny vs. 102/701 dla placebo; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02).

Ryzyko udaru jest prawdopodobnie większe u pacjentów z przebytym wcześniej udarem zatokowym mózgu, którzy przyjmują atorwastatynę w dawce 80 mg na dobę.³⁴

Śmiertelność ze wszystkich przyczyn wyniosła 15,6% (7/45) dla atorwastatyny w porównaniu do 10,4% (5/48) w podgrupie pacjentów z przebytym udarem krwotocznym. W podgrupie pacjentów z przebytym udarem zatokowym mózgu śmiertelność ze wszystkich przyczyn wyniosła 10,9% (77/708) dla atorwastatyny w porównaniu do 9,1% (64/701) dla placebo.³⁵

Dzieci i młodzież

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci i młodzieży w wieku 6-17 lat

Przeprowadzono 8-tygodniowe, otwarte badanie oceniające właściwości farmakokinetyczne, farmakodynamiczne oraz profil bezpieczeństwa i tolerancji atorwastatyny u dzieci i młodzieży z genetycznie potwierdzoną heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i wyjściowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l. Do badania włączono łącznie 39 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat, podzielonych na dwie kohorty:³⁶

• Kohorta A: 15 dzieci w wieku od 6 do 12 lat w stadium 1 w skali Tannera
• Kohorta B: 24 dzieci w wieku od 10 do 17 lat w stadium ≥2 w skali Tannera

Początkowa dawka atorwastatyny w Kohorcie A wynosiła 5 mg na dobę w postaci tabletek do rozgryzania i żucia, a w Kohorcie B 10 mg na dobę w postaci tabletek. Dawka atorwastatyny była podwajana, jeśli pacjent nie osiągnął docelowego stężenia LDL-C <3,35 mmol/l w tygodniu 4. oraz jeśli lek był dobrze tolerowany.<sup data-drug="Atoris" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Kohorta A liczyła 15 dzieci w wieku od 6 do 12 lat w stadium 1 w skali Tannera. Kohorta B liczyła 24 dzieci w wieku od 10 do 17 lat w stadium ≥2 w skali Tannera. Początkowa dawka atorwastatyny w Kohorcie A wynosiła 5 mg na dobę w postaci tabletek do rozgryzania i żucia, a w Kohorcie B 10 mg na dobę w postaci tabletek. Dawka atorwastatyny była podwajana, jeśli nie osiągnięto docelowego stężenia LDL-C 37

Już w tygodniu 2. u wszystkich pacjentów zaobserwowano zmniejszenie średnich wartości LDL-C, TC, VLDL-C i Apo B. U pacjentów, którym podawano dawkę podwójną, obserwowano dodatkowe zmniejszenie wartości tych parametrów już po 2 tygodniach, podczas pierwszej oceny po zwiększeniu dawki. Średnie procentowe zmniejszenie wartości parametrów lipidów było podobne w obu kohortach, niezależnie od tego czy pacjenci przyjmowali dawkę początkową czy dawkę podwójną. W tygodniu 8. średnia procentowa zmiana w stosunku do początkowego stężenia LDL-C i TC wynosiła odpowiednio około 40% i 30% w całym zakresie dawkowania.³⁸

W drugim otwartym badaniu klinicznym prowadzonym u jednej grupy pacjentów wzięło udział 271 dzieci i młodzieży, zarówno płci męskiej, jak i żeńskiej, w wieku od 6 do 15 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Uczestnicy badania byli leczeni atorwastatyną przez okres do trzech lat. Warunkiem włączenia do badania było występowanie potwierdzonej heterozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej i początkowe stężenie LDL-C ≥4 mmol/l (około 152 mg/dl).³⁹

W badaniu wzięło udział 139 dzieci w stadium rozwojowym 1 w skali Tannera (w wieku od 6 do 10 lat). Dozowanie atorwastatyny w badaniu było następujące:<sup data-drug="Atoris" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu wzięło udział 139 dzieci w stadium rozwojowym 1 w skali Tannera (w wieku od 6 do 10 lat). Początkowa dawka atorwastatyny u dzieci poniżej 10 lat wynosiła 5 mg (raz na dobę w postaci tabletki do rozgryzania i żucia). Początkowa dawka atorwastatyny u dzieci w wieku 10 lat i starszych wynosiła 10 mg (raz na dobę). U wszystkich dzieci istniała możliwość zwiększenia dawki do osiągnięcia docelowego stężenia LDL-C 40

• Początkowa dawka atorwastatyny u dzieci poniżej 10 lat wynosiła 5 mg (raz na dobę w postaci tabletki do rozgryzania i żucia)
• Początkowa dawka atorwastatyny u dzieci w wieku 10 lat i starszych wynosiła 10 mg (raz na dobę)
• U wszystkich dzieci istniała możliwość zwiększenia dawki do osiągnięcia docelowego stężenia LDL-C <3,35 mmol/l
• Średnia ważona dawka u dzieci w wieku od 6 do 9 lat wynosiła 19,6 mg
• Średnia ważona dawka u dzieci w wieku 10 lat i starszych wynosiła 23,9 mg

Średnia (+/- SD) wyjściowa wartość LDL-C wynosiła 6,12 (1,26) mmol/l, co w przybliżeniu równe było 233 (48) mg/dl.⁴¹

TC = cholesterol całkowity; LDL-C = lipoproteina o niskiej gęstości C; HDL-C = lipoproteina o wysokiej gęstości C; TG = triglicerydy; Apo B = apolipoproteina B; „Miesiąc 36/ET” obejmował dane z ostatniej wizyty w przypadku pacjentów, którzy zakończyli swój udział w badaniu przed ustalonym punktem czasowym 36 miesięcy, jak również pełne dane z 36 miesięcy w przypadku pacjentów, którzy uczestniczyli w badaniu przez 36 miesięcy; „*” = Miesiąc 30 N dla tego parametru wynosiła 207; „**” = Początek badania N dla tego parametru wyniosła 270; „***” = Miesiąc 36/ET N dla tego parametru wynosiła 243; „#” = g/l dla Apo B.⁴²

Uzyskane dane potwierdziły brak wpływu produktu leczniczego na którykolwiek z parametrów wzrostu i rozwoju (tj. wzrost, wagę, wskaźnik BMI, stadium rozwoju według skali Tannera, ocenę ogólnego rozwoju i dojrzewania) u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną leczonych atorwastatyną przez okres trwania badania obejmujący 3 lata. Nie odnotowano wpływu produktu leczniczego na wzrost, wagę ani BMI u pacjentów podzielonych według wieku, płci i wizyt.⁴³

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci i młodzieży w wieku 10-17 lat

W badaniu z podwójnie ślepą próbą kontrolowanym placebo, po którym nastąpiła otwarta faza obserwacji, wzięło udział 187 chłopców i miesiączkujących dziewcząt w wieku od 10 do 17 lat (średni wiek 14,1 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (FH) lub ciężką hipercholesterolemią. Uczestników przydzielono losowo do grupy przyjmującej atorwastatynę (n=140) lub placebo (n=47) przez okres 26 tygodni. Przez kolejne 26 tygodni wszyscy uczestnicy przyjmowali atorwastatynę.⁴⁴

Protokół dawkowania atorwastatyny obejmował:^{3,36 mmol/l, dawkę zwiększano do 20 mg.”>45}

• Przez pierwsze 4 tygodnie podawano dawkę 10 mg atorwastatyny raz na dobę
• Jeśli stężenie LDL-C wynosiło >3,36 mmol/l, dawkę zwiększano do 20 mg

Podczas trwającej 26 tygodni fazy badania z podwójnie ślepą próbą atorwastatyna znacząco zmniejszała całkowite stężenie cholesterolu, cholesterolu LDL, triglicerydów i apolipoproteiny B w osoczu. W grupie przyjmującej atorwastatynę podczas tej fazy średnia wartość cholesterolu LDL wynosiła 3,38 mmol/l (zakres: 1,81-6,26 mmol/l), w porównaniu do 5,91 mmol/l (zakres: 3,93-9,96 mmol/l) w grupie placebo.⁴⁶

W dodatkowym badaniu atorwastatyny i kolestypolu u pacjentów w wieku od 10 do 18 lat z hipercholesterolemią wykazano, że atorwastatyna (N=25) powodowała istotne zmniejszenie stężenia LDL-C w 26. tygodniu (p<0,05) w porównaniu do kolestypolu (N=31).<sup data-drug="Atoris" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dodatkowym badaniu atorwastatyny i kolestypolu u pacjentów w wieku od 10 do 18 lat z hipercholesterolemią wykazano, że atorwastatyna (N=25) powodowała istotne zmniejszenie stężenia LDL-C w 26. tygodniu (p47

Ponadto, w badaniu dotyczącym stosowania atorwastatyny w wyjątkowych przypadkach (ang. compassionate use) u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią (w tym hipercholesterolemią homozygotyczną) wzięło udział 46 dzieci leczonych atorwastatyną w dawce zależnej od reakcji na lek (niektórzy pacjenci otrzymywali 80 mg atorwastatyny na dobę). Badanie było prowadzone przez 3 lata, a stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 36%.⁴⁸

Należy podkreślić, że nie ustalono długoterminowej skuteczności leczenia atorwastatyną w okresie dziecięcym, w odniesieniu do zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności po osiągnięciu wieku dorosłego.⁴⁹

Europejska Agencja Leków zniosła obowiązek zgłaszania wyników badań nad atorwastatyną u dzieci w wieku od 0 do poniżej 6 lat w leczeniu heterozygotycznej hipercholesterolemii i u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, hipercholesterolemii mieszanej, hipercholesterolemii pierwotnej oraz zapobieganiu zdarzeniom sercowo-naczyniowym.⁵⁰