Właściwości farmakokinetyczne
Atoris 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Atoris

Właściwości farmakokinetyczne atorwastatyny, substancji czynnej leku Atoris, obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji, które determinują skuteczność terapeutyczną oraz profil bezpieczeństwa leku.¹

Wchłanianie

Atorwastatyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, z osiągnięciem maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) już po 1-2 godzinach od przyjęcia leku. Istotną cechą farmakokinetyki atorwastatyny jest proporcjonalny wzrost stopnia wchłaniania wraz ze zwiększaniem dawki leku.²

Biodostępność atorwastatyny w postaci tabletek powlekanych jest bardzo wysoka i wynosi 95-99% w porównaniu z postacią roztworu doustnego. Jednak całkowita biodostępność substancji czynnej jest znacząco niższa i wynosi około 12%. Z kolei ogólnoustrojowa dostępność aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA (główny mechanizm działania leku) osiąga wartość około 30%. Ta stosunkowo niska ogólnoustrojowa dostępność wynika z dwóch głównych czynników: usuwania leku przez komórki błony śluzowej żołądka i jelit przed dostaniem się do krążenia systemowego oraz intensywnego metabolizmu pierwszego przejścia w wątrobie.³

Dystrybucja

Atorwastatyna po wchłonięciu ulega szerokiej dystrybucji w organizmie, czego odzwierciedleniem jest średnia objętość dystrybucji wynosząca około 381 litrów. Substancja czynna charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, przekraczającym 98%, co wpływa na jej biodostępność i profil działania.⁴

Metabolizm

Głównym szlakiem metabolicznym atorwastatyny są przemiany katalizowane przez cytochrom P450 3A4, prowadzące do powstania pochodnych orto- i parahydroksylowych oraz różnych produktów beta-oksydacji. Te metabolity ulegają następnie dalszym przemianom na drodze glukuronidacji.⁵

Istotne z punktu widzenia skuteczności terapeutycznej jest to, że metabolity orto- i parahydroksylowe wykazują działanie hamujące reduktazę HMG-CoA na poziomie porównywalnym z związkiem macierzystym. Aktywne metabolity odpowiadają za około 70% całkowitej aktywności hamującej to kluczowe dla działania hipolipemizującego enzymu.⁶

Eliminacja

Atorwastatyna podlega intensywnym procesom metabolicznym zachodzącym głównie w wątrobie, choć może być również metabolizowana poza tym narządem. Główną drogą eliminacji leku i jego metabolitów jest wydalanie z żółcią. Istotne jest, że substancja nie podlega znaczącej recyrkulacji wątrobowo-jelitowej, co mogłoby wpływać na jej farmakokinetykę.⁷

Średni okres półtrwania atorwastatyny w organizmie człowieka wynosi około 14 godzin. Natomiast działanie hamujące reduktazę HMG-CoA utrzymuje się znacznie dłużej – od 20 do 30 godzin, co wynika z obecności aktywnych metabolitów w krążeniu.⁸

Interakcja z transporterami

Atorwastatyna jest substratem dla kilku systemów transportowych, co ma istotne znaczenie dla jej farmakokinetyki i potencjalnych interakcji lekowych. Substancja jest transportowana przez wątrobowe polipeptydy transportujące aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Również metabolity atorwastatyny są substratami dla OATP1B1.⁹

Dodatkowo, atorwastatyna jest substratem dla pomp efluksowych, w tym P-glikoproteiny (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP). Aktywność tych transporterów może mieć wpływ na ograniczenie wchłaniania jelitowego oraz klirens żółciowy atorwastatyny, co może istotnie modyfikować jej dostępność biologiczną.¹⁰

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku, mimo zachowania prawidłowych funkcji fizjologicznych, obserwuje się wyższe stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w porównaniu z młodymi dorosłymi. Mimo tych różnic farmakokinetycznych, wpływ leku na stężenie lipidów pozostaje porównywalny w obu grupach wiekowych, co oznacza, że skuteczność terapeutyczna nie ulega istotnym zmianom.¹¹

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka atorwastatyny u dzieci i młodzieży została zbadana w 8-tygodniowym badaniu klinicznym obejmującym dwie grupy pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną:

• Pacjenci w stadium 1 w skali Tannera (N=15)
• Pacjenci w stadium ≥2 w skali Tannera (N=24)

Wszystkie osoby biorące udział w badaniu charakteryzowały się początkowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l. W zależności od stadium rozwojowego podawano odpowiednio 5 lub 10 mg atorwastatyny w tabletkach do rozgryzania lub żucia, albo 10 lub 20 mg atorwastatyny w tabletkach powlekanych, raz na dobę.¹²

Analiza populacyjna farmakokinetyki wykazała, że jedyną istotną współzmienną wpływającą na parametry farmakokinetyczne atorwastatyny u dzieci była masa ciała. Po zastosowaniu skalowania allometrycznego z uwzględnieniem masy ciała, klirens atorwastatyny podawanej doustnie u dzieci okazał się podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych.¹³

Co istotne z punktu widzenia skuteczności terapeutycznej, obserwowano podobną redukcję stężenia LDL-C i cholesterolu całkowitego (TC) w całym zakresie stosowanych dawek atorwastatyny i o-hydroksyatorwastatyny.¹⁴

Wpływ płci na farmakokinetykę

Parametry farmakokinetyczne atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów wykazują pewne różnice u kobiet i mężczyzn. U kobiet obserwuje się około 20% wyższe wartości Cmax, przy jednoczesnym około 10% niższym polu pod krzywą stężenia (AUC). Jednak te różnice farmakokinetyczne nie przekładają się na istotne klinicznie różnice w skuteczności terapeutycznej – wpływ na stężenie lipidów jest porównywalny u obu płci.¹⁵

Zaburzenia czynności nerek

Choroby nerek nie wpływają w istotny sposób na farmakokinetykę atorwastatyny. Zarówno stężenia samej substancji czynnej, jak i jej aktywnych metabolitów w osoczu, pozostają niezmienione u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Co równie istotne, nie obserwuje się także zmian w skuteczności oddziaływania leku na stężenie lipidów we krwi, co oznacza, że nie ma konieczności modyfikacji dawki u tej grupy pacjentów.¹⁶

Zaburzenia czynności wątroby

W przeciwieństwie do chorób nerek, zaburzenia czynności wątroby mają znaczący wpływ na farmakokinetykę atorwastatyny. U pacjentów z przewlekłym alkoholowym uszkodzeniem wątroby w stopniu Child-Pugh B, stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu są znacznie zwiększone:

• Cmax zwiększone około 16-krotnie
• AUC zwiększone około 11-krotnie

Te istotne zmiany w farmakokinetyce wymagają dostosowania dawkowania leku u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.¹⁷

Wpływ polimorfizmu genetycznego

Istotnym czynnikiem wpływającym na farmakokinetykę atorwastatyny jest polimorfizm genetyczny dotyczący transporterów odpowiedzialnych za wychwyt wątrobowy leku. Wychwyt wątrobowy wszystkich inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyny, odbywa się za pośrednictwem anionów transportujących OATP1B1.¹⁸

U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1 (gen kodujący transporter OATP1B1) występuje zwiększona wrażliwość na atorwastatynę, co może prowadzić do podwyższonego ryzyka wystąpienia rabdomiolizy – poważnego działania niepożądanego statyn.¹⁹

Szczególnie istotny wariant polimorficzny – SLCO1B1 c.521CC – jest związany z 2,4-krotnie wyższą wrażliwością na atorwastatynę (mierzoną jako AUC) w porównaniu z osobami nie posiadającymi tego wariantu genotypu (c.521TT). U pacjentów z tym polimorfizmem może dodatkowo występować zmniejszony wychwyt wątrobowy leku.²⁰

Należy jednak zaznaczyć, że wpływ polimorfizmów genetycznych na skuteczność terapeutyczną leku nie został jeszcze w pełni określony i wymaga dalszych badań.²¹