Właściwości farmakokinetyczne hydroksyzyny chlorowodorku

Właściwości farmakokinetyczne leku są kluczowymi parametrami determinującymi jego zachowanie w organizmie po podaniu. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis farmakokinetyki hydroksyzyny chlorowodorku, substancji czynnej preparatu Atarax, ze szczególnym uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, a także specyficznych różnic farmakokinetycznych w poszczególnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie hydroksyzyny

Hydroksyzyna chlorowodorek charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Po podaniu doustnym maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest w ciągu około dwóch godzin. Wartości stężeń maksymalnych po pojedynczych dawkach doustnych wynoszą odpowiednio około 30 ng/ml (po dawce 25 mg) i 70 ng/ml (po dawce 50 mg) u dorosłych pacjentów.²

Istotnym aspektem farmakokinetycznym jest porównywalna biodostępność różnych form farmaceutycznych hydroksyzyny. Zarówno szybkość, jak i zakres ekspozycji na substancję czynną są bardzo zbliżone przy podawaniu leku w postaci tabletek oraz syropu. Warto zauważyć, że przy regularnym podawaniu leku raz na dobę obserwuje się kumulację, prowadzącą do wzrostu stężenia o około 30%.³

Biodostępność hydroksyzyny po podaniu doustnym stanowi około 80% biodostępności po podaniu domięśniowym. Po domięśniowym podaniu pojedynczej dawki 50 mg, stężenie maksymalne (Cmax) osiąga zazwyczaj wartość 65 ng/ml.⁴

Dystrybucja w organizmie

Po wchłonięciu hydroksyzyna ulega szerokiej dystrybucji w organizmie, osiągając zwykle większe stężenia w tkankach niż w osoczu. Pozorna objętość dystrybucji u dorosłych pacjentów mieści się w zakresie od 7 do 16 l/kg masy ciała, co świadczy o znaczącej dystrybucji tkankowej leku.⁵

Hydroksyzyna wykazuje zdolność przenikania do skóry po podaniu doustnym, osiągając w niej stężenia wyższe niż w surowicy. Efekt ten obserwuje się zarówno po podaniu pojedynczym, jak i po podaniu wielokrotnym. Lek przechodzi również przez istotne bariery biologiczne, w tym barierę krew-mózg oraz barierę łożyskową. W przypadku przenikania przez łożysko, stężenie hydroksyzyny w organizmie płodu jest większe niż u matki, co ma istotne znaczenie kliniczne przy rozważaniu stosowania leku u kobiet w ciąży.⁶

Metabolizm hydroksyzyny

Hydroksyzyna podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie. Głównym metabolitem jest cetyryzyna, która powstaje przy udziale dehydrogenazy alkoholowej. Z podanej doustnie dawki hydroksyzyny, około 45% ulega przekształceniu do cetyryzyny. Warto podkreślić, że ten metabolit nie jest farmakologicznie obojętny – wykazuje istotne działanie blokujące na obwodowe receptory H1, przyczyniając się do efektu terapeutycznego.⁷

Poza cetyryzyną, zidentyfikowano również inne metabolity hydroksyzyny, w tym metabolit N-dealkilowany oraz O-dealkilowany. Ten ostatni charakteryzuje się długim okresem półtrwania w osoczu, wynoszącym 59 godzin. Procesy metaboliczne hydroksyzyny zachodzą głównie przy udziale izoenzymu CYP3A4/5 cytochromu P450, co może mieć znaczenie w kontekście potencjalnych interakcji lekowych.⁸

Eliminacja leku

Okres półtrwania hydroksyzyny u dorosłych pacjentów wynosi średnio około 14 godzin, z zakresem obserwowanych wartości od 7 do 20 godzin. Pozorny całkowity klirens leku, określony w badaniach farmakokinetycznych, wynosi 13 ml/min/kg masy ciała.⁹

Wydalanie hydroksyzyny w postaci niezmienionej z moczem jest minimalne i stanowi jedynie 0,8% podanej dawki. Główną drogą eliminacji jest wydalanie metabolitów, przede wszystkim cetyryzyny, która jest wydalana z moczem. Wydalanie cetyryzyny obejmuje 25% dawki doustnej oraz 16% dawki domięśniowej hydroksyzyny.¹⁰

Farmakokinetyka hydroksyzyny w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Parametry farmakokinetyczne hydroksyzyny u osób w podeszłym wieku (średnia wieku 69,5 ± 3,7 lat) wykazują istotne różnice w porównaniu z młodszą populacją. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 0,7 mg/kg masy ciała zaobserwowano znaczące wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji do 29 godzin, czyli ponad dwukrotnie w porównaniu z wartością u młodszych dorosłych.¹¹

Dodatkowo u osób starszych występuje zwiększona pozorna objętość dystrybucji, osiągająca wartość 22,5 l/kg masy ciała. Te zmiany farmakokinetyczne mają bezpośrednie przełożenie na praktykę kliniczną – u pacjentów w podeszłym wieku zaleca się zmniejszenie dawki dobowej hydroksyzyny.¹²

Dzieci i młodzież

Badania farmakokinetyki hydroksyzyny przeprowadzone w populacji pediatrycznej (średnia wieku 6,1 ± 4,6 lat; średnia masa ciała 22,0 ± 12,0 kg) po podaniu pojedynczej dawki 0,7 mg/kg masy ciała wykazały istotne różnice w porównaniu z dorosłymi. Pozorny klirens osoczowy u dzieci był około 2,5-krotnie większy niż u dorosłych, co prowadzi do szybszej eliminacji leku.¹³

Okres półtrwania hydroksyzyny u dzieci jest wyraźnie krótszy niż u dorosłych i wykazuje zależność od wieku pediatrycznego pacjenta. U dzieci rocznych okres półtrwania wynosi około 4 godzin, natomiast u czternastolatków wydłuża się do około 11 godzin, zbliżając się do wartości obserwowanych u dorosłych. Te różnice farmakokinetyczne uzasadniają konieczność dostosowania dawkowania hydroksyzyny u pacjentów pediatrycznych.¹⁴

Pacjenci z niewydolnością wątroby

U pacjentów z wtórną niewydolnością wątroby spowodowaną żółciową marskością wątroby pierwotną obserwuje się istotne zmiany w parametrach farmakokinetycznych hydroksyzyny. Całkowity klirens leku stanowi zaledwie 66% klirensu obserwowanego u osób zdrowych, co prowadzi do zwiększonej ekspozycji na lek.¹⁵

Okres półtrwania hydroksyzyny u pacjentów z niewydolnością wątroby jest znacząco wydłużony i wynosi 37 godzin, czyli ponad dwukrotnie więcej niż u osób z prawidłową funkcją wątroby. Dodatkowo obserwuje się zwiększone stężenie metabolitu – cetyryzyny – w surowicy w porównaniu do młodych osób z prawidłową czynnością wątroby. Ze względu na te zmiany farmakokinetyczne, u pacjentów z niewydolnością wątroby należy zmniejszyć dawkę dobową hydroksyzyny lub zmodyfikować częstość jej podawania.¹⁶

Pacjenci z niewydolnością nerek

Badania farmakokinetyczne hydroksyzyny przeprowadzono u 8 pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, charakteryzującą się klirensem kreatyniny na poziomie 24 ± 7 ml/min. Interesująco, zakres ekspozycji (AUC) na hydroksyzynę nie uległ istotnej zmianie w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją nerek.¹⁷

Istotnej zmianie ulega natomiast ekspozycja na główny metabolit – cetyryzynę, która znacząco się zwiększa. Dodatkowo należy zaznaczyć, że cetyryzyna nie jest skutecznie usuwana z organizmu podczas hemodializy. Z tego powodu, aby zapobiec kumulacji metabolitu w organizmie po wielokrotnym podawaniu hydroksyzyny, u pacjentów z niewydolnością nerek konieczne jest zmniejszenie dawki dobowej leku.¹⁸