Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

W ramach przedklinicznych badań bezpieczeństwa stosowania kandesartanu cyleksetylu (substancji czynnej produktu leczniczego Atacand) zgromadzono istotne dane, które pozwalają na ocenę potencjalnego ryzyka dla pacjentów związanego ze stosowaniem tego leku. Przedstawione poniżej informacje opierają się na wynikach badań przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych oraz badaniach in vitro i in vivo.¹

Wpływ systemowy i narządowy kandesartanu w badaniach przedklinicznych

W badaniach przedklinicznych nie zaobserwowano nieprawidłowości układowych ani toksycznego wpływu na narządy docelowe podczas stosowania dawek kandesartanu istotnych z klinicznego punktu widzenia. Obserwacje toksykologiczne dotyczyły głównie skutków podawania dużych dawek leku.²

Wpływ na parametry hematologiczne

Badania na zwierzętach laboratoryjnych wykazały, że kandesartan stosowany w dużych dawkach powodował zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych, w tym:³

• Liczby erytrocytów – redukcja całkowitej liczby krwinek czerwonych
• Stężenia hemoglobiny – obniżenie poziomu białka transportującego tlen
• Wartości hematokrytu – zmniejszenie procentowej objętości krwinek czerwonych we krwi

Wpływ na funkcje nerek

Kandesartan w badaniach przedklinicznych wykazywał istotny wpływ na nerki zwierząt doświadczalnych. Zaobserwowano następujące zmiany:⁴

• Śródmiąższowe zapalenie nerek – stan zapalny tkanki śródmiąższowej nerek
• Rozstrzenie kanalików nerkowych – poszerzenie światła kanalików nerkowych
• Wałeczki zasadochłonne – obecność patologicznych struktur w kanalikach nerkowych
• Zwiększone stężenie mocznika i kreatyniny w osoczu – biochemiczne wskaźniki upośledzenia funkcji nerek

Istotne jest, że obserwowane zmiany w funkcjonowaniu nerek uznaje się za wtórne w stosunku do obniżenia ciśnienia tętniczego, które prowadziło do zaburzenia przepływu nerkowego. Jest to zatem efekt wynikający z podstawowego mechanizmu działania leku, a nie bezpośrednia toksyczność narządowa.⁵

Wpływ na aparat przykłębuszkowy

W badaniach przedklinicznych kandesartan powodował rozrost/przerost komórek aparatu przykłębuszkowego. Zmiany te uznaje się za wynik działania farmakologicznego leku. Co istotne, w odniesieniu do stosowanych dawek terapeutycznych kandesartanu u ludzi, nie wydaje się, aby rozrost/przerost komórek aparatu przykłębuszkowego miał jakiekolwiek znaczenie kliniczne.⁶

Wpływ na organizmy rozwijające się

Badania przedkliniczne prowadzone na normotensyjnych noworodkach i młodych osobnikach szczurów wykazały, że kandesartan powodował zmniejszenie masy ciała oraz masy serca. Podobnie jak w przypadku zwierząt dorosłych, uważa się, że efekty te wynikają z działania farmakologicznego kandesartanu.⁷

Podczas stosowania najmniejszej dawki wynoszącej 10 mg/kg ekspozycja na kandesartan była znacząco wyższa niż poziomy obserwowane u dzieci:<sup data-drug="Atacand" data-section="Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie" title="Podczas stosowania najmniejszej dawki wynoszącej 10 mg/kg ekspozycja na kandesartan była od 12 do 78 razy wyższa niż poziomy obserwowane u dzieci w wieku od 1 do <6 lat, które otrzymywały kandesartan cyleksetylu w dawce 0,2 mg/kg oraz od 7 do 54 razy wyższe niż poziomy obserwowane u dzieci w wieku od 6 do 8

• Od 12 do 78 razy wyższa niż poziomy obserwowane u dzieci w wieku od 1 do <6 lat, które otrzymywały kandesartan cyleksetylu w dawce 0,2 mg/kg
• Od 7 do 54 razy wyższa niż poziomy obserwowane u dzieci w wieku od 6 do <17 lat, które otrzymywały kandesartan cyleksetylu w dawce 16 mg

Należy podkreślić, że w badaniach tych nie określono poziomu, przy którym nie obserwuje się efektów działania leku. Z tego powodu margines bezpieczeństwa dla wpływu na masę serca oraz kliniczna istotność tego oddziaływania pozostają nieznane.⁹

Toksyczność rozrodcza

W badaniach przedklinicznych obserwowano toksyczny wpływ kandesartanu na płód w późniejszym okresie ciąży. Ustalenia te są istotne dla praktyki klinicznej i zostały uwzględnione w odpowiednich przeciwwskazaniach i ostrzeżeniach związanych ze stosowaniem leku.¹⁰

Wpływ na rozwijające się nerki

Badania przedkliniczne dostarczyły istotnych informacji na temat wpływu kandesartanu na rozwój nerek. Wykazano, że układ renina-angiotensyna-aldosteron, na który oddziałuje kandesartan, odgrywa krytycznie ważną rolę w rozwoju nerki w życiu płodowym. Zablokowanie tego układu prowadzi do nieprawidłowego rozwoju nerek u bardzo młodych myszy.¹¹

Podawanie leków, które bezpośrednio oddziałują na układ renina-angiotensyna-aldosteron, może zaburzać prawidłowy rozwój nerek. Z tego powodu dzieci w wieku poniżej 1 roku nie powinny przyjmować produktu Atacand.¹²

Potencjał genotoksyczny i rakotwórczy

Dane z badań in vitro i in vivo dotyczących mutageniczności wskazują, iż kandesartan nie wykazuje działania mutagennego ani klastogennego w warunkach klinicznych. Jest to istotna informacja potwierdzająca bezpieczeństwo stosowania leku w kontekście potencjalnego ryzyka genotoksycznego.¹³

Dodatkowo, w przeprowadzonych badaniach nie wykazano działania rakotwórczego kandesartanu, co stanowi ważny aspekt profilu bezpieczeństwa tego leku przy długotrwałym stosowaniu.¹⁴