Właściwości farmakodynamiczne
Atacand 8 mg

Właściwości farmakodynamiczne kandesartanu cyleksetylu

Kandesartan cyleksetylu (Atacand) należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptora angiotensyny II (kod ATC: C09CA06). Jest to lek stosowany w terapii nadciśnienia tętniczego oraz niewydolności serca, charakteryzujący się specyficznym mechanizmem działania na układ renina-angiotensyna-aldosteron i szeregiem efektów farmakodynamicznych, które determinują jego skuteczność kliniczną.¹

Mechanizm działania i efekty farmakodynamiczne

Kandesartan działa poprzez specyficzną blokadę receptorów angiotensyny II typu 1 (AT1). Angiotensyna II stanowi główny hormon układu renina-angiotensyna-aldosteron i odgrywa kluczową rolę w patofizjologii nadciśnienia tętniczego, niewydolności serca oraz innych chorób układu sercowo-naczyniowego. Jej działania obejmują skurcz naczyń, pobudzanie wydzielania aldosteronu, regulację równowagi wodno-elektrolitowej oraz stymulację wzrostu komórek – wszystkie te efekty są mediowane przez receptor AT1.²

Kandesartan cyleksetylu jest pro-lekiem, który podczas wchłaniania z przewodu pokarmowego ulega szybkiej hydrolizie do aktywnej postaci – kandesartanu. Substancja czynna wykazuje wysokie powinowactwo do receptorów AT1, silnie się z nimi wiążąc i powoli dysocjując z połączenia, co przekłada się na długotrwały efekt terapeutyczny. Lek działa wyłącznie jako antagonista, nie wykazując aktywności agonistycznej.³

W przeciwieństwie do inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), kandesartan nie wpływa na aktywność konwertazy angiotensyny, nie hamuje rozkładu bradykininy ani substancji P. Ta selektywność działania przekłada się na rzadsze występowanie takich działań niepożądanych jak kaszel – co potwierdzono w kontrolowanych badaniach klinicznych porównujących kandesartan z inhibitorami ACE.⁴

Istotnym aspektem działania farmakodynamicznego kandesartanu jest brak wpływu na inne receptory hormonalne oraz kanały jonowe uczestniczące w regulacji układu sercowo-naczyniowego. Blokada receptorów angiotensyny II (AT1) powoduje zależne od dawki zwiększenie stężenia reniny, angiotensyny I i angiotensyny II w osoczu, przy jednoczesnym zmniejszeniu stężenia aldosteronu.⁵

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Kandesartan wywołuje zależne od dawki, długotrwałe obniżenie ciśnienia tętniczego. Jego działanie hipotensyjne wynika ze zmniejszenia oporu obwodowego w krążeniu systemowym, bez odruchowego przyspieszenia rytmu serca. Po podaniu pojedynczej dawki, efekt przeciwnadciśnieniowy pojawia się zazwyczaj w ciągu 2 godzin, natomiast pełne działanie obniżające ciśnienie osiągane jest w ciągu 4 tygodni regularnego stosowania.⁶

Istotną zaletą kandesartanu jest zapewnienie skutecznego i łagodnego obniżenia ciśnienia tętniczego przez całą dobę przy jednokrotnym dawkowaniu, z niewielkimi różnicami między maksymalnym i minimalnym działaniem leku w przerwach między kolejnymi dawkami. Badania metaanalityczne wykazały, że zwiększenie dawki z 16 mg do 32 mg raz na dobę daje umiarkowane wzmocnienie efektu hipotensyjnego, jednak u niektórych pacjentów można oczekiwać wyraźniejszej odpowiedzi na wyższą dawkę.⁷

U pacjentów z niewydolnością serca i upośledzoną czynnością skurczową lewej komory serca (frakcja wyrzutowa lewej komory, LVEF ≤ 40%), kandesartan wywiera złożony wpływ na układ sercowo-naczyniowy, obejmujący zmniejszenie obwodowego oporu naczyniowego, redukcję ciśnienia zaklinowania w kapilarach płucnych, zwiększenie aktywności reninowej osocza i stężenia angiotensyny II, przy jednoczesnym obniżeniu stężenia aldosteronu w osoczu.⁸

Wpływ na funkcję nerek

Kandesartan wykazuje korzystny wpływ na funkcję nerek, zwiększając przepływ krwi nerkowej bez zaburzania lub nawet z poprawą filtracji kłębuszkowej, co wiąże się ze zmniejszeniem nerkowego oporu naczyniowego i frakcji filtracyjnej. W 3-miesięcznym badaniu klinicznym u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu II z mikroalbuminurią wykazano, że leczenie kandesartanem cyleksetylu zmniejsza wydalanie albumin z moczem (stosunek albumin do kreatyniny) średnio o 30%.⁹

Skuteczność kliniczna i profil bezpieczeństwa

W leczeniu nadciśnienia tętniczego

Skuteczność przeciwnadciśnieniowa kandesartanu została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych. W randomizowanych badaniach porównujących kandesartan i losartan, z udziałem 1268 pacjentów z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym, kandesartan w dawce 32 mg raz na dobę wykazał silniejsze działanie hipotensyjne niż losartan w dawce 100 mg raz na dobę. Obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego wynosiło odpowiednio 13,1/10,5 mmHg dla kandesartanu i 10,0/8,7 mmHg dla losartanu, dając istotną statystycznie różnicę 3,1/1,8 mmHg (p<0,0001).<sup data-drug="Atacand" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Działanie przeciwnadciśnieniowe i tolerancja kandesartanu i losartanu były porównywane w dwóch randomizowanych badaniach, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem łącznie 1268 pacjentów z lekkim do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym. Obniżenie ciśnienia tętniczego (skurczowego/rozkurczowego) wynosiło 13,1/10,5 mm Hg podczas stosowania kandesartanu cyleksetylu w dawce 32 mg raz na dobę i 10,0/8,7 mmHg podczas stosowania soli potasowej losartanu w dawce 100 mg raz na dobę (różnica w obniżeniu ciśnienia wynosiła 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p10

Terapia skojarzona z kandesartanem umożliwia uzyskanie efektu addytywnego w obniżaniu ciśnienia tętniczego. Wykazano zwiększoną skuteczność przeciwnadciśnieniową przy jednoczesnym stosowaniu kandesartanu cyleksetylu z hydrochlorotiazydem, a także z blokerami kanałów wapniowych, takimi jak amlodypina lub felodypina.¹¹

Należy zaznaczyć, że skuteczność kandesartanu, podobnie jak innych leków hamujących układ renina-angiotensyna-aldosteron, jest zróżnicowana w zależności od pochodzenia etnicznego pacjentów. W nierandomizowanym badaniu klinicznym z udziałem 5165 pacjentów z podwyższonym ciśnieniem rozkurczowym, efekt hipotensyjny był znacząco mniejszy u pacjentów rasy negroidalnej niż u pacjentów innych ras (obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego wynosiło odpowiednio 14,4/10,3 mmHg vs 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001).<sup data-drug="Atacand" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Produkty lecznicze hamujące układ renina-angiotensyna-aldosteron wykazują słabsze działanie przeciwnadciśnieniowe u pacjentów rasy negroidalnej (wykazujących zwykle mniejszą aktywność reninową osocza) niż u pacjentów innych ras. Zależność ta dotyczy również kandesartanu. W nierandomizowanym badaniu klinicznym, z udziałem 5165 pacjentów z podwyższonym ciśnieniem rozkurczowym, obniżenie ciśnienia tętniczego podczas leczenia kandesartanem było znacząco mniejsze u pacjentów rasy negroidalnej niż u pacjentów innych ras (odpowiednio 14,4/10,3 mm Hg i 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p12

Skuteczność u pacjentów w podeszłym wieku

Badanie SCOPE (Study on COgnition and Prognosis in the Elderly) oceniało wpływ kandesartanu cyleksetylu na chorobowość i śmiertelność z powodu chorób sercowo-naczyniowych u 4937 pacjentów w podeszłym wieku (70-89 lat) z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym. Pacjenci otrzymywali kandesartan cyleksetylu w dawkach 8-16 mg (średnio 12 mg) raz na dobę lub placebo oraz, w razie potrzeby, inne leki przeciwnadciśnieniowe. W grupie leczonej kandesartanem uzyskano obniżenie ciśnienia tętniczego ze 166/90 do 145/80 mmHg, natomiast w grupie kontrolnej z 167/90 do 149/82 mmHg. W pierwszorzędowym punkcie końcowym (ciężkie zdarzenia sercowo-naczyniowe) nie wykazano istotnej statystycznie różnicy, chociaż obserwowano korzystny trend (26,7 vs 30 przypadków na 1000 pacjentolat, ryzyko względne 0,89, 95% CI: 0,75-1,06).¹³

Skuteczność w niewydolności serca

Program badań CHARM (Candesartan in Heart failure – Assessment of Reduction in Mortality and morbidity) wykazał, że leczenie kandesartanem cyleksetylu zmniejsza śmiertelność, ogranicza konieczność hospitalizacji z powodu niewydolności serca oraz poprawia stan kliniczny pacjentów z zaburzoną czynnością skurczową lewej komory serca. Program ten obejmował trzy niezależne badania z udziałem pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca w klasie II-IV według NYHA:¹⁴

• CHARM-Alternative (n=2028) – u pacjentów nieleczonych wcześniej inhibitorami ACE z powodu ich nietolerancji (głównie z powodu kaszlu – 72%), u których frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) była ≤40%
• CHARM-Added (n=2548) – u pacjentów leczonych uprzednio inhibitorami ACE, u których LVEF była ≤40%
• CHARM-Preserved (n=3023) – u pacjentów z LVEF >40%¹⁵

Pacjenci otrzymywali kandesartan cyleksetylu w dawkach zwiększanych stopniowo od 4-8 mg do 32 mg raz na dobę (lub najwyższej tolerowanej dawki, średnio 24 mg) lub placebo. Średni okres obserwacji wynosił 37,7 miesiąca. Po 6 miesiącach leczenia 89% pacjentów nadal przyjmowało kandesartan, w tym 63% w dawce docelowej 32 mg.¹⁶

W badaniu CHARM-Alternative złożony punkt końcowy obejmujący śmiertelność z powodu chorób układu krążenia lub pierwszą hospitalizację z powodu niewydolności serca, był znacząco zredukowany w grupie kandesartanu w porównaniu z placebo (współczynnik ryzyka [HR] 0,77; 95% CI: 0,67-0,89; p<0,001), co odpowiada zmniejszeniu ryzyka względnego o 23%. W grupie kandesartanu 33,0% pacjentów doświadczyło tego punktu końcowego, w porównaniu do 40,0% w grupie placebo, dając różnicę bezwzględną wynoszącą 7%. Obliczono, że leczenie 14 pacjentów przez cały okres badania zapobiegało jednemu zdarzeniu z pierwszorzędowego punktu końcowego.<sup data-drug="Atacand" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu CHARM-Alternative, złożony punkt końcowy składający się z śmiertelności z powodu chorób układu krążenia lub pierwszej hospitalizacji z powodu niewydolności serca, był znacząco zredukowany po zastosowaniu kandesartanu w porównaniu z placebo, współczynnik ryzyka (HR) 0,77 (95% CI: 0,67-0,89, p17

Także drugi złożony punkt końcowy obejmujący śmiertelność z jakichkolwiek przyczyn i pierwszą hospitalizację z powodu niewydolności serca był istotnie obniżony w grupie kandesartanu (HR 0,80; 95% CI: 0,70-0,92; p=0,001). Oba składniki złożonych punktów końcowych (śmiertelność i hospitalizacja) przyczyniły się do korzystnego efektu kandesartanu. Leczenie kandesartanem cyleksetylu poprawiło również stan kliniczny pacjentów oceniany według klasyfikacji NYHA (p=0,008).¹⁸

Podobnie w badaniu CHARM-Added złożony punkt końcowy obejmujący śmiertelność z powodu chorób sercowo-naczyniowych i pierwszą hospitalizację z powodu niewydolności serca, był znacząco mniejszy w grupie kandesartanu (HR 0,85; 95% CI: 0,75-0,96; p=0,011), co odpowiada zmniejszeniu ryzyka względnego o 15%. W grupie kandesartanu 37,9% pacjentów doświadczyło pierwszorzędowego punktu końcowego, w porównaniu do 42,3% w grupie placebo.¹⁹

W badaniu CHARM-Preserved złożony punkt końcowy składający się ze śmiertelności z powodu chorób sercowo-naczyniowych i pierwszej hospitalizacji z powodu niewydolności serca nie osiągnął istotności statystycznej (HR 0,89; 95% CI: 0,77-1,03; p=0,118).²⁰

Chociaż ogólna śmiertelność nie była istotnie statystycznie zmniejszona w poszczególnych badaniach CHARM, to analizy zbiorcze wykazały korzystny trend. W połączonej analizie badań CHARM-Alternative i CHARM-Added stwierdzono istotne zmniejszenie śmiertelności ogólnej (HR 0,88; 95% CI: 0,79-0,98; p=0,018), a w analizie wszystkich trzech badań zaobserwowano podobny trend (HR 0,91; 95% CI: 0,83-1,00; p=0,055).²¹

Korzystny wpływ kandesartanu na przebieg niewydolności serca był spójny niezależnie od wieku, płci i stosowanego jednocześnie leczenia. Skuteczność kandesartanu potwierdzono także u pacjentów stosujących jednocześnie beta-blokery i inhibitory ACE, niezależnie od tego, czy inhibitory ACE stosowane były w dawkach docelowych.²²

Skuteczność u dzieci i młodzieży z nadciśnieniem

Działanie przeciwnadciśnieniowe kandesartanu oceniano w dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych, wieloośrodkowych, 4-tygodniowych badaniach klinicznych służących ustaleniu optymalnej dawki, przeprowadzonych w dwóch grupach wiekowych: u dzieci w wieku 1-<6 lat oraz w wieku 6-<17 lat.<sup data-drug="Atacand" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Działania przeciwnadciśnieniowe kandesartanu były oceniane u dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 1 do <6 lat oraz w wieku od 6 do 23

W grupie dzieci w wieku 1-<6 lat, 93 pacjentów (z których 74% miało chorobę nerek) otrzymywało doustnie kandesartan cyleksetylu w zawiesinie w dawkach 0,05, 0,20 lub 0,40 mg/kg raz na dobę. Główną metodą analizy była ocena nachylenia zmiany ciśnienia tętniczego skurczowego (SBP) w funkcji dawki. We wszystkich trzech grupach dawkowych zaobserwowano obniżenie ciśnienia skurczowego (SBP) o 6,0-12,0 mmHg i rozkurczowego (DBP) o 5,2-11,1 mmHg względem wartości wyjściowych. Jednak brak grupy placebo uniemożliwił precyzyjne określenie rzeczywistej wielkości wpływu leku na ciśnienie tętnicze w tej grupie wiekowej.<sup data-drug="Atacand" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U dzieci w wieku od 1 do 24

W grupie dzieci w wieku 6-<17 lat, 240 pacjentów zostało zrandomizowanych do otrzymywania placebo albo małej, średniej lub dużej dawki kandesartanu cyleksetylu w proporcjach 1:2:2:2. U dzieci o masie ciała <50 kg dawki kandesartanu cyleksetylu wynosiły 2, 8 lub 16 mg raz na dobę, natomiast u dzieci o masie ciała >50 kg dawki wynosiły 4, 16 lub 32 mg raz na dobę.<sup data-drug="Atacand" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U dzieci w wieku od 6 do <17 lat, 240 pacjentów zostało zrandomizowanych do otrzymywania placebo albo małej, średniej lub dużej dawki kandesartanu cyleksetylu w proporcjach 1: 2: 2: 2. U dzieci o masie ciała 50 kg, dawki kandesartanu cyleksetylu wynosiły 4, 16 lub 32 mg raz na dobę.”>25

Wykazano, że kandesartan w analizie wszystkich dawek istotnie zmniejszał ciśnienie tętnicze skurczowe w pozycji siedzącej (SiSBP) o 10,2 mmHg (p<0,0001) oraz ciśnienie tętnicze rozkurczowe w pozycji siedzącej (SiDBP) o 6,6 mmHg (p=0,0029) względem wartości wyjściowych. W grupie placebo również zaobserwowano pewien efekt, z obniżeniem SiSBP o 3,7 mmHg (p=0,0074) i SiDBP o 1,80 mmHg (p=0,0992). Pomimo znacznego efektu placebo, wszystkie dawki kandesartanu wykazywały znamienną przewagę nad placebo.<sup data-drug="Atacand" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Kandesartan w dawkach analizowanych łącznie zmniejszał ciśnienie tętnicze skurczowe w pozycji siedzącej (SiSBP) o 10,2 mmHg (P26

Zaobserwowano, że maksymalna odpowiedź hipotensyjna była osiągana przy stosowaniu dawek 8 mg u dzieci o masie ciała <50 kg oraz 16 mg u dzieci o masie ciała >50 kg, powyżej których odpowiedź osiągała plateau. W populacji pediatrycznej podobnie jak u dorosłych, obserwowano tendencję do mniejszego wpływu kandesartanu na ciśnienie tętnicze u pacjentów rasy negroidalnej w porównaniu z pacjentami nienależącymi do tej rasy.<sup data-drug="Atacand" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Maksymalna odpowiedź polegająca na zmniejszeniu ciśnienia krwi u dzieci o masie ciała poniżej oraz powyżej 50 kg była osiągana odpowiednio przy stosowaniu dawek 8 mg oraz 16 mg, a powyżej tych dawek odpowiedź osiągała plateau. […] U dzieci w wieku od 6 do 27

Badania dotyczące stosowania w połączeniu z innymi lekami wpływającymi na RAAS

W dużych badaniach klinicznych ONTARGET i VA NEPHRON-D oceniano skuteczność i bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II. Badanie ONTARGET obejmowało pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi, naczyń mózgowych lub cukrzycą typu 2 z potwierdzonym uszkodzeniem narządów docelowych, natomiast VA NEPHRON-D przeprowadzono u pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.²⁸

Oba badania nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe ani na wskaźniki chorobowości i śmiertelności sercowo-naczyniowej, natomiast zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych, wyniki te mają również znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.²⁹

W badaniu ALTITUDE oceniano korzyści z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą sercowo-naczyniową. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych, takich jak hiperkaliemia, niedociśnienie i zaburzenia czynności nerek, oraz zwiększonej częstości zdarzeń sercowo-naczyniowych (zgonów i udarów mózgu) w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do placebo.³⁰

W oparciu o te wyniki, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.³¹