Właściwości farmakokinetyczne kandesartanu cyleksetylu

Kandesartan cyleksetylu, substancja czynna produktu leczniczego Atacand, charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które odgrywają kluczową rolę w jego skuteczności terapeutycznej. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów farmakokinetycznych leku: wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym, kandesartan cyleksetylu ulega konwersji do postaci czynnej – kandesartanu. Bezwzględna biodostępność kandesartanu po podaniu roztworu doustnego kandesartanu cyleksetylu wynosi około 40%. Względna biodostępność w postaci tabletki, w porównaniu z roztworem doustnym, osiąga wartość około 34%, z bardzo małą zmiennością. W konsekwencji szacowana bezwzględna biodostępność po podaniu tabletki wynosi około 14%.²

Średnie maksymalne stężenie kandesartanu w surowicy (Cmax) pojawia się po 3-4 godzinach od przyjęcia tabletki. Stężenie kandesartanu w surowicy zwiększa się liniowo wraz ze wzrostem dawki w zakresie dawek terapeutycznych, co wskazuje na przewidywalność działania leku przy różnych dawkach. Nie zaobserwowano różnic w farmakokinetyce kandesartanu związanych z płcią.³

Istotne jest, że pokarm nie wpływa znacząco na wielkość pola pod krzywą zależności stężenia kandesartanu od czasu (AUC), ani na biodostępność kandesartanu, co zwiększa wygodę stosowania leku, który może być przyjmowany niezależnie od posiłków.⁴

Dystrybucja

Kandesartan charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza przekraczającym 99%. Pozorna objętość dystrybucji kandesartanu wynosi 0,1 l/kg, co wskazuje na ograniczoną dystrybucję leku w tkankach.⁵

Metabolizm

Kandesartan podlega ograniczonemu metabolizmowi wątrobowemu. Większość substancji czynnej jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem i żółcią, a jedynie niewielka część eliminowana jest podczas metabolizmu wątrobowego, w którym uczestniczy izoenzym CYP2C9.⁶

Dane z badań nad interakcjami wykazały brak wpływu kandesartanu na izoenzymy CYP2C9 i CYP3A4. Na podstawie badań in vitro przewiduje się brak interakcji w warunkach in vivo z lekami, których metabolizm zależy od cytochromu P450 i jego izoenzymów: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4. Dzięki temu ryzyko interakcji metabolicznych z innymi lekami jest niskie.⁷

Eliminacja

Końcowy okres półtrwania kandesartanu w fazie eliminacji wynosi około 9 godzin. Po wielokrotnym podaniu dawek nie obserwuje się kumulacji leku, co jest istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa terapii. Całkowity klirens osoczowy kandesartanu wynosi około 0,37 ml/min/kg, przy czym klirens nerkowy stanowi około 0,19 ml/min/kg.⁸

Wydalanie kandesartanu przez nerki odbywa się zarówno w mechanizmie przesączania kłębuszkowego, jak i czynnego wydzielania kanalikowego. Po doustnym podaniu kandesartanu cyleksetylu znakowanego izotopem 14C, około 26% dawki jest wydalane z moczem w postaci kandesartanu, a 7% w postaci nieaktywnych metabolitów. Równocześnie 56% dawki wykrywa się w kale w postaci kandesartanu, a 10% w postaci nieaktywnych metabolitów.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) obserwuje się zwiększenie parametrów farmakokinetycznych kandesartanu. Maksymalne stężenie w surowicy (Cmax) oraz pole pod krzywą stężeń (AUC) zwiększyły się odpowiednio o około 50% i 80% w porównaniu z młodszymi pacjentami. Pomimo tych różnic, działanie przeciwnadciśnieniowe oraz częstość występowania działań niepożądanych po podaniu produktu Atacand są podobne u pacjentów młodych i w podeszłym wieku, co nie wymaga standardowej modyfikacji dawkowania w tej grupie wiekowej.¹⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Farmakokinetyka kandesartanu zmienia się u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w sposób zależny od stopnia dysfunkcji:

• U pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności nerek – maksymalne stężenie w surowicy (Cmax) oraz pole pod krzywą stężeń (AUC) dla kandesartanu zwiększyły się podczas wielokrotnego podawania dawek odpowiednio o około 50% i 70%, natomiast okres półtrwania nie uległ zmianie w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.¹¹
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek – maksymalne stężenie w surowicy oraz pola pod krzywą stężeń kandesartanu zwiększały się odpowiednio o około 50% i 110%. Dodatkowo końcowy okres półtrwania kandesartanu w fazie eliminacji był około dwukrotnie dłuższy u tych pacjentów.¹²
• U pacjentów poddawanych hemodializie – pole pod krzywą stężeń (AUC) kandesartanu było podobne jak u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.¹³

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby, uczestniczących w dwóch badaniach, średnia wielkość pola pod krzywą stężeń (średnie AUC) kandesartanu zwiększała się o około 20% w jednym badaniu i 80% w drugim. Brak jest doświadczeń w stosowaniu leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁴

Dzieci i młodzież

Właściwości farmakokinetyczne kandesartanu były oceniane u dzieci z nadciśnieniem tętniczym w dwóch badaniach farmakokinetycznych z zastosowaniem dawki pojedynczej:

• W grupie dzieci w wieku od 1 do <6 lat – badanie objęło 10 dzieci o masie ciała od 10 do <25 kg, którym podano pojedynczą dawkę 0,2 mg/kg w zawiesinie doustnej. Nie zaobserwowano korelacji pomiędzy Cmax a AUC w zależności od wieku lub masy ciała dziecka. Nie zebrano danych dotyczących klirensu, dlatego możliwość istnienia korelacji pomiędzy klirensem a masą ciała/wiekiem w tej populacji pozostaje nieznana.¹⁵
• W grupie dzieci w wieku od 6 do <17 lat – badanie objęło 22 dzieci, które otrzymały pojedynczą dawkę 16 mg w postaci tabletki. Nie zaobserwowano korelacji pomiędzy Cmax a AUC w zależności od wieku. Jednakże masa ciała wykazywała istotną korelację z Cmax (p=0,012) oraz AUC (p=0,011). Podobnie jak w młodszej grupie wiekowej, nie zebrano danych dotyczących klirensu.¹⁶

U dzieci w wieku >6 lat stwierdzono ekspozycję podobną do obserwowanej u dorosłych, którym podawano taką samą dawkę leku. Farmakokinetyka kandesartanu cyleksetylu nie była badana u dzieci w wieku <1 roku.¹⁷