Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Asbima 5 mg + 160 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Asbima – wprowadzenie

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa leku Asbima (produkt złożony zawierający amlodypinę i walsartan) oraz jego poszczególnych składników dostarczają istotnych informacji o potencjalnych zagrożeniach związanych ze stosowaniem tego produktu leczniczego. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące bezpieczeństwa przedklinicznego zarówno dla produktu złożonego, jak i dla poszczególnych substancji czynnych, z uwzględnieniem aspektów toksykologicznych, wpływu na rozród oraz potencjału genotoksycznego i rakotwórczego.¹

Produkt złożony zawierający amlodypinę i walsartan

W badaniach przedklinicznych produktu złożonego zawierającego amlodypinę i walsartan zidentyfikowano szereg działań niepożądanych, które mogą mieć istotne znaczenie kliniczne. Obserwacje te pozwalają lepiej zrozumieć profil bezpieczeństwa leku Asbima.²

Efekty żołądkowe

U samców szczurów zaobserwowano histopatologiczne cechy stanu zapalnego warstwy gruczołowej żołądka przy narażeniu na około 1,9-krotność dawki klinicznej walsartanu (160 mg) i 2,6-krotność dawki klinicznej amlodypiny (10 mg). Przy wyższych poziomach narażenia występowały poważniejsze zmiany w postaci owrzodzeń i nadżerek błony śluzowej żołądka, zarówno u samic, jak i u samców. Warto zauważyć, że podobne zmiany obserwowano również w grupie otrzymującej sam walsartan, przy narażeniu 8,5-11,0-krotnie wyższym w stosunku do dawki klinicznej 160 mg walsartanu.³

Efekty nerkowe

Badania wykazały zwiększenie częstości występowania i nasilenia bazofilii/szkliwienia i rozstrzeni kanalików nerkowych, obecności wałeczków nerkowych, jak również śródmiąższowego zapalenia limfocytarnego i przerostu błony śluzowej tętniczek. Efekty te obserwowano przy narażeniu na 8-13-krotność dawki klinicznej walsartanu (160 mg) i 7-8-krotność dawki klinicznej amlodypiny (10 mg). Analogiczne zmiany stwierdzono także w grupie otrzymującej wyłącznie walsartan (przy narażeniu na 8,5-11,0-krotność dawki klinicznej 160 mg).⁴

Wpływ na rozwój zarodka i płodu

W badaniach dotyczących rozwoju zarodka i płodu u szczurów stwierdzono zwiększoną częstość występowania rozszerzonych moczowodów, zaburzeń rozwoju ośrodków kostnienia mostka i nieskostniałych paliczków kończyn przednich. Efekty te zaobserwowano przy narażeniu na około 12-krotność dawki klinicznej walsartanu (160 mg) i 10-krotność dawki klinicznej amlodypiny (10 mg). Warto zaznaczyć, że rozszerzone moczowody obserwowano również w grupie otrzymującej sam walsartan (przy narażeniu na 12-krotność dawki klinicznej 160 mg). W badaniach tych odnotowano jedynie niewielkie objawy toksyczności u matki, przejawiające się umiarkowanym zmniejszeniem masy ciała.⁵

Na podstawie przeprowadzonych badań ustalono, że maksymalna dawka nie wywołująca obserwowalnych zaburzeń rozwojowych (NOAEL – No Observed Adverse Effect Level) wynosiła 3-krotność dawki klinicznej walsartanu i 4-krotność dawki klinicznej amlodypiny (na podstawie AUC).⁶

W badaniach poszczególnych składników nie stwierdzono dowodów na działanie mutagenne, klastogenne czy rakotwórcze.⁷

Amlodypina – przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczny wpływ na rozmnażanie

Badania wpływu amlodypiny na rozród przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały opóźnienie daty porodu, wydłużenie czasu trwania porodu oraz zmniejszoną przeżywalność potomstwa przy zastosowaniu dawek około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, w przeliczeniu na mg/kg masy ciała.⁸

Wpływ na płodność

Nie stwierdzono wpływu amlodypiny na płodność szczurów przy dawkach do 10 mg/kg/dobę (co odpowiada dawce ośmiokrotnie większej od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała). Badania prowadzono podając lek samcom przez 64 dni i samicom przez 14 dni przed parowaniem.⁹

W innym badaniu na szczurach, w którym samcom podawano amlodypiny bezylan w dawce porównywalnej do stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg), przez 30 dni, stwierdzono zarówno zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego i testosteronu w osoczu, jak również zmniejszenie gęstości nasienia, liczby dojrzałych spermatyd i komórek Sertoliego.¹⁰

Rakotwórczość, mutageneza

Badania potencjału rakotwórczego amlodypiny przeprowadzono na szczurach i myszach, którym podawano lek w karmie przez dwa lata w dawkach 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę. Nie stwierdzono oznak działania rakotwórczego. Największa zastosowana dawka (u myszy zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.¹¹

W badaniach mutagenności nie stwierdzono działań związanych z podawanym lekiem na poziomie genów ani chromosomów.¹²

Walsartan – przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla ludzi.¹³

Wpływ na rozród i rozwój

U szczurów dawki toksyczne podawane matkom (600 mg/kg mc./dobę) w trakcie ostatnich dni ciąży i laktacji prowadziły do:¹⁴

• Mniejszego wskaźnika przeżywalności potomstwa
• Mniejszego przyrostu masy ciała u potomstwa
• Opóźnienia rozwoju (oddzielnie małżowiny usznej i otwór w kanale słuchowym) u potomstwa

Należy podkreślić, że dawki stosowane w tych badaniach (600 mg/kg mc./dobę) były około 18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała (w obliczeniach przyjęto doustną dawkę 320 mg/dobę i pacjenta o masie ciała 60 kg).¹⁵

Wpływ na parametry hematologiczne i nerkowe

W przedklinicznych badaniach bezpieczeństwa duże dawki walsartanu (od 200 do 600 mg/kg mc.) powodowały u szczurów:¹⁶

• Zmniejszenie parametrów czerwonych krwinek (erytrocyty, hemoglobina, hematokryt)
• Zmiany w hemodynamice nerek:
  • Nieznaczne zwiększenie stężenia mocznika we krwi
  • Rozrost kanalików nerkowych
  • Bazofilia u samców

Dawki stosowane w tych badaniach (200 do 600 mg/kg mc./dobę) były około 6-krotnie i 18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wyrażonej w mg/m² powierzchni ciała (w obliczeniach przyjęto doustną dawkę 320 mg/dobę i pacjenta o masie ciała 60 kg).¹⁷

U małp szerokonosych stosowanie porównywalnych dawek powodowało zbliżone zmiany, choć o większym nasileniu, szczególnie w nerkach. Zmiany te rozwinęły się w nefropatię, obejmującą również zwiększone stężenie mocznika i kreatyniny we krwi.¹⁸

Przerost komórek aparatu przykłębuszkowego

U obu badanych gatunków (szczury i małpy szerokonose) zaobserwowano przerost komórek aparatu przykłębuszkowego. Uznano, że wszystkie obserwowane zmiany zostały spowodowane farmakologicznym działaniem walsartanu, który wywołuje długo utrzymujące się niedociśnienie tętnicze, szczególnie u małp szerokonosych.¹⁹

Warto podkreślić, że w przypadku stosowania walsartanu u ludzi w dawkach terapeutycznych, przerost komórek aparatu przykłębuszkowego nie wydaje się mieć znaczenia klinicznego.²⁰