Właściwości farmakokinetyczne leku Asbima

Lek Asbima jest produktem złożonym zawierającym dwie substancje aktywne: amlodypinę i walsartan, które charakteryzują się farmakokinetyką liniową. Oznacza to, że wzrost stężenia w osoczu jest proporcjonalny do podanej dawki substancji czynnych.¹

Farmakokinetyka produktu złożonego amlodypina/walsartan

Po doustnym podaniu produktu Asbima, maksymalne stężenie poszczególnych substancji czynnych w osoczu osiągane jest w różnym czasie: dla walsartanu po około 3 godzinach, natomiast dla amlodypiny po 6-8 godzinach. Istotne jest, że szybkość i zakres wchłaniania obu składników w produkcie złożonym odpowiadają parametrom biodostępności obserwowanym przy podawaniu tych substancji w postaci oddzielnych tabletek.²

Farmakokinetyka amlodypiny

Wchłanianie

Po podaniu doustnym dawek terapeutycznych samej amlodypiny, maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po stosunkowo długim czasie – między 6 a 12 godzin od przyjęcia. Biodostępność całkowita tej substancji mieści się w przedziale od 64% do 80%. Co istotne dla pacjentów, spożywanie pokarmu nie wpływa na biodostępność amlodypiny, co oznacza, że lek może być przyjmowany niezależnie od posiłków.³

Dystrybucja

Amlodypina charakteryzuje się znaczną objętością dystrybucji, wynoszącą około 21 l/kg, co wskazuje na jej dobrą penetrację do tkanek. Badania laboratoryjne in vitro wykazały, że amlodypina w bardzo wysokim stopniu – około 97,5% – wiąże się z białkami osocza, co ma istotne znaczenie dla jej działania i potencjalnych interakcji z innymi lekami.⁴

Metabolizm

Amlodypina podlega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie – około 90% substancji jest przekształcane do nieczynnych metabolitów, co oznacza, że aktywność farmakologiczną wykazuje głównie substancja macierzysta.⁵

Eliminacja

Eliminacja amlodypiny z osocza ma charakter dwufazowy, z końcowym okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym od 30 do 50 godzin, co przekłada się na długotrwałe działanie terapeutyczne. Stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym (steady-state) osiągane są po regularnym podawaniu przez okres 7-8 dni. Z organizmu wydala się 10% niezmienionej amlodypiny oraz 60% jej metabolitów, przy czym główną drogą eliminacji jest wydalanie z moczem.⁶

Farmakokinetyka walsartanu

Wchłanianie

Po podaniu doustnym samego walsartanu, maksymalne stężenia w osoczu osiągane są stosunkowo szybko, po 2-4 godzinach. Średnia bezwzględna biodostępność wynosi 23%. Ważnym czynnikiem modyfikującym farmakokinetykę walsartanu jest pokarm, który zmniejsza zarówno pole powierzchni pod krzywą stężenia walsartanu (AUC) o około 40%, jak i maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) o około 50%. Jednak po upływie około 8 godzin od podania, stężenie walsartanu w osoczu jest podobne niezależnie od tego, czy lek był przyjmowany z posiłkiem czy na czczo. Co istotne, to zmniejszenie parametrów farmakokinetycznych nie przekłada się na klinicznie istotne osłabienie działania terapeutycznego, dlatego walsartan może być podawany zarówno z pokarmem, jak i bez.⁷

Dystrybucja

Objętość dystrybucji walsartanu w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi około 17 litrów, co wskazuje, że substancja ta nie przenika w znacznym stopniu do tkanek. Podobnie jak amlodypina, walsartan również charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza (94-97%), przy czym wiąże się głównie z albuminami surowicy.⁸

Metabolizm

W przeciwieństwie do amlodypiny, walsartan nie ulega znaczącym przekształceniom metabolicznym – jedynie około 20% dawki jest wydalane w postaci metabolitów. W osoczu zidentyfikowano hydroksymetabolit w małych stężeniach (mniej niż 10% AUC walsartanu), który jest nieczynny farmakologicznie.⁹

Eliminacja

Walsartan charakteryzuje się wielowykładniczą kinetyką rozpadu z czasem półtrwania w fazie początkowej (t1/2α) poniżej 1 godziny oraz czasem półtrwania w fazie końcowej (t1/2ß) około 9 godzin. Główną drogą eliminacji jest wydalanie z kałem – około 83% dawki, natomiast z moczem wydalane jest około 13% dawki, przeważnie w postaci niezmienionej. Po podaniu dożylnym, klirens osoczowy walsartanu wynosi około 2 l/h, a klirens nerkowy – 0,62 l/h, co stanowi około 30% klirensu całkowitego. Okres półtrwania walsartanu wynosi 6 godzin.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież (w wieku poniżej 18 lat)

Nie są dostępne dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania leku Asbima w populacji pediatrycznej.¹¹

Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku 65 lat i powyżej)

W przypadku amlodypiny, czas do uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu jest podobny u młodych pacjentów i u pacjentów w podeszłym wieku. Jednak u osób starszych obserwuje się zmianę w procesach eliminacji – klirens amlodypiny ma tendencję do zmniejszania się, co powoduje zwiększenie pola pod krzywą (AUC) i wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji.

W przypadku walsartanu, średnie ogólnoustrojowe AUC jest większe o 70% u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z młodymi pacjentami. Ta istotna różnica powoduje, że w przypadku zwiększania dawki u osób starszych zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności.¹²

Zaburzenia czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek nie wpływają w sposób istotny na farmakokinetykę amlodypiny. W przypadku walsartanu, którego klirens nerkowy stanowi tylko 30% całkowitego klirensu osoczowego, również nie zauważono korelacji pomiędzy czynnością nerek a całkowitym wpływem tej substancji na organizm.¹³

Zaburzenia czynności wątroby

Dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone. U tych pacjentów obserwuje się zmniejszony klirens amlodypiny, co prowadzi do zwiększenia AUC o około 40-60%.

W przypadku walsartanu, u pacjentów z łagodną do umiarkowanej przewlekłą chorobą wątroby, całkowity wpływ substancji na organizm (mierzony wartością AUC) jest przeciętnie dwukrotnie większy niż u zdrowych ochotników (dobranych według wieku, płci i masy ciała).

Z uwagi na powyższe zmiany farmakokinetyczne, u pacjentów z chorobami wątroby należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania leku Asbima.¹⁴