Właściwości farmakodynamiczne
Asbima 5 mg + 160 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Asbima

Lek Asbima należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako produkty złożone zawierające antagonistów receptorów angiotensyny II oraz antagonistów wapnia (kod ATC: C09DB01). Produkt ten zawiera dwie substancje czynne o działaniu przeciwnadciśnieniowym: amlodypinę (antagonista wapnia) oraz walsartan (antagonista receptora angiotensyny II). Dzięki uzupełniającym się mechanizmom działania obydwu substancji, Asbima umożliwia skuteczną kontrolę ciśnienia krwi u pacjentów z samoistnym nadciśnieniem tętniczym.¹

Charakterystyka działania leku złożonego

Skojarzenie amlodypiny i walsartanu wykazuje addytywne działanie przeciwnadciśnieniowe, obniżając ciśnienie krwi w większym stopniu niż każdy ze składników stosowany w monoterapii. Efekt ten jest zależny od dawki i obejmuje cały zakres dawek terapeutycznych. Działanie przeciwnadciśnieniowe pojedynczej dawki preparatu złożonego utrzymuje się przez pełną dobę (24 godziny).²

Wyniki badań klinicznych

Skuteczność preparatu Asbima została potwierdzona w szeregu badań klinicznych kontrolowanych placebo oraz badań porównawczych z substancją czynną.

Badania kontrolowane placebo

W dwóch badaniach kontrolowanych placebo ponad 1400 pacjentów z nadciśnieniem otrzymywało lek złożony zawierający amlodypinę i walsartan w jednorazowej dawce dobowej. Do badań włączano dorosłych pacjentów z łagodnym do umiarkowanego niepowikłanym samoistnym nadciśnieniem tętniczym (średnie ciśnienie rozkurczowe w pozycji siedzącej ≥95 i <110 mmHg). Z badań wykluczono pacjentów z grupy dużego ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym pacjentów z niewydolnością serca, cukrzycą typu I lub źle kontrolowaną cukrzycą typu II, oraz pacjentów z zawałem serca lub udarem w wywiadzie z ostatniego roku.³

Badania kontrolowane substancją czynną

Przeprowadzono szereg badań porównawczych oceniających skuteczność preparatu Asbima u pacjentów, którzy nie osiągnęli wystarczającej kontroli ciśnienia tętniczego w monoterapii:

• W wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu porównano działanie amlodypiny/walsartanu (5 mg/160 mg i 10 mg/160 mg) z monoterapią walsartanem (160 mg) u pacjentów niedostatecznie kontrolowanych samym walsartanem. Wykazano normalizację ciśnienia krwi (najniższe ciśnienie rozkurczowe w pozycji siedzącej <90 mmHg pod koniec badania) u 75% pacjentów leczonych amlodypiną/walsartanem 10 mg/160 mg oraz u 62% pacjentów otrzymujących amlodypinę/walsartan 5 mg/160 mg, w porównaniu do 53% pacjentów kontynuujących monoterapię walsartanem. Dodanie amlodypiny w dawce 10 mg i 5 mg powodowało dodatkowe obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego odpowiednio o 6,0/4,8 mmHg oraz 3,9/2,9 mmHg.⁴

• W analogicznym badaniu u pacjentów niedostatecznie kontrolowanych amlodypiną w dawce 10 mg, dodanie walsartanu (160 mg) pozwoliło na osiągnięcie normalizacji ciśnienia u 78% badanych, w porównaniu do 67% pacjentów kontynuujących monoterapię amlodypiną. Dodanie walsartanu do amlodypiny powodowało dodatkowe obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego o 2,9/2,1 mmHg.⁵

• W badaniu z udziałem 130 pacjentów z ciężkim nadciśnieniem (średnie ciśnienie rozkurczowe w pozycji siedzącej ≥110 mmHg i <120 mmHg) stosowanie produktu złożonego amlodypina/walsartan w dawce 5 mg/160 mg zwiększonej następnie do 10 mg/160 mg spowodowało obniżenie ciśnienia krwi w pozycji siedzącej o 36/29 mmHg, w porównaniu z obniżeniem o 32/28 mmHg podczas podawania lizynoprylu z hydrochlorotiazydem (10 mg/12,5 mg, zwiększone do 20 mg/12,5 mg).⁶

Długotrwałe działanie i odstawienie leku

W dwóch długookresowych badaniach uzupełniających wykazano, że działanie preparatu złożonego amlodypina/walsartan utrzymywało się przez ponad rok. Co istotne, nagłe odstawienie leku nie wiązało się z szybkim zwiększeniem ciśnienia krwi, co świadczy o braku efektu „z odbicia”.⁷

Wpływ czynników demograficznych

Badania wykazały, że skuteczność leczenia preparatem Asbima nie zależy od wieku, płci, rasy ani wskaźnika masy ciała (BMI) pacjenta. Zarówno pacjenci z BMI ≥30 kg/m², jak i z BMI <30 kg/m² osiągali porównywalne efekty terapeutyczne.⁸

Badania w szczególnych populacjach

Należy zaznaczyć, że preparat Asbima był badany wyłącznie u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Natomiast jego poszczególne składniki mają udokumentowane działanie również w innych wskazaniach. Walsartan badano u pacjentów po przebytym zawale serca oraz z niewydolnością serca. Amlodypinę badano u pacjentów z przewlekłą stabilną dusznicą bolesną, dusznicą naczynioskurczową oraz udokumentowaną angiograficznie chorobą wieńcową.⁹

Właściwości farmakodynamiczne amlodypiny

Amlodypina, jeden ze składników preparatu Asbima, jest antagonistą wapnia należącym do grupy pochodnych dihydropirydyny. Jej mechanizm działania polega na hamowaniu przezbłonowego napływu jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego oraz mięśni gładkich naczyń krwionośnych.¹⁰

Mechanizm działania amlodypiny

Działanie przeciwnadciśnieniowe amlodypiny wynika z bezpośredniego wpływu rozkurczającego na mięśnie gładkie naczyń krwionośnych, co skutkuje zmniejszeniem obwodowego oporu naczyniowego i obniżeniem ciśnienia krwi. Dane doświadczalne sugerują, że amlodypina przyłącza się zarówno do miejsc wiązania pochodnych dihydropirydyny, jak i pochodnych nie-dihydropirydynowych. Proces kurczenia mięśni (zarówno mięśnia sercowego, jak i mięśni gładkich naczyń) zależy od przemieszczania się zewnątrzkomórkowych jonów wapnia do wnętrza komórek poprzez specjalne kanały jonowe.¹¹

Efekty farmakodynamiczne amlodypiny

Po podaniu dawek terapeutycznych pacjentom z nadciśnieniem, amlodypina wywołuje rozszerzenie naczyń krwionośnych, co powoduje zmniejszenie ciśnienia krwi zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Co istotne, obniżeniu ciśnienia krwi podczas długotrwałego podawania nie towarzyszy istotna zmiana częstości skurczów serca ani stężenia katecholamin w osoczu.¹²

Obserwuje się dobrą korelację pomiędzy stężeniem amlodypiny w osoczu a efektem terapeutycznym, zarówno u młodych pacjentów, jak i u osób w podeszłym wieku.¹³

Wpływ na funkcje nerek

U pacjentów z nadciśnieniem i prawidłową czynnością nerek, dawki terapeutyczne amlodypiny powodują zmniejszenie nerkowego oporu naczyniowego, co prowadzi do zwiększenia współczynnika przesączania kłębuszkowego (GFR) oraz efektywnego nerkowego przepływu osocza. Efekty te występują bez wpływu na frakcję przesączania i bez wywoływania białkomoczu.¹⁴

Wpływ na funkcje serca

Badania hemodynamiczne czynności serca (zarówno w spoczynku, jak i podczas wysiłku) u pacjentów z prawidłową funkcją komór serca leczonych amlodypiną wykazały jedynie niewielkie zwiększenie wskaźnika sercowego bez istotnego wpływu na parametr dP/dt (szybkość narastania ciśnienia w lewej komorze), ciśnienie końcoworozkurczowe czy objętość wyrzutową lewej komory. W badaniach hemodynamicznych amlodypina, nawet w dawkach przekraczających dawki terapeutyczne, nie wykazywała ujemnego działania inotropowego (nie zmniejszała kurczliwości mięśnia sercowego) u ludzi, także przy jednoczesnym stosowaniu z beta-adrenolitykami.¹⁵

Wpływ na przewodnictwo w sercu

Amlodypina nie wpływa na czynność węzła zatokowo-przedsionkowego ani na przewodzenie przedsionkowo-komorowe zarówno u zdrowych zwierząt, jak i u ludzi. W badaniach klinicznych, w których amlodypinę podawano w skojarzeniu z beta-adrenolitykami pacjentom z nadciśnieniem lub dusznicą bolesną, nie obserwowano niepożądanych zmian w badaniach elektrokardiograficznych.¹⁶

Wyniki badań klinicznych amlodypiny

Skuteczność kliniczna amlodypiny została potwierdzona w dużym badaniu ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial). Było to randomizowane, podwójnie zaślepione badanie porównujące nowsze metody leczenia: amlodypinę (2,5-10 mg/dobę) lub lizynopryl (10-40 mg/dobę) z diuretykiem tiazydowym chlorotalidonem (12,5-25 mg/dobę) jako terapią pierwszego rzutu u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym.¹⁷

Do badania ALLHAT włączono 33 357 pacjentów w wieku 55 lat i starszych z nadciśnieniem, których obserwowano przez około 4,9 roku. Wszyscy pacjenci mieli co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby wieńcowej, taki jak:

• Przebyty zawał mięśnia sercowego lub udar (ponad 6 miesięcy przed włączeniem do badania) albo udokumentowana inna choroba sercowo-naczyniowa na podłożu miażdżycowym (łącznie 51,5% uczestników)
• Cukrzyca typu II (36,1%)
• Obniżone stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl lub <0,906 mmol/l (11,6%)
• Przerost lewej komory serca rozpoznany w badaniu EKG lub echokardiograficznym (20,9%)
• Czynne palenie tytoniu (21,9%)^{6 miesięcy przed włączeniem do badania) albo udokumentowana inna choroba sercowo-naczyniowa o podłożu miażdżycowym (łącznie 51,5%), cukrzyca typu II (36,1%), stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl lub 18}

Głównym złożonym punktem końcowym badania była choroba wieńcowa zakończona zgonem lub zawał serca niezakończony zgonem. Nie stwierdzono istotnej różnicy w odniesieniu do tego punktu końcowego pomiędzy grupami leczonymi amlodypiną i chlorotalidonem (współczynnik ryzyka [RR] 0,98; 95% przedział ufności [CI] 0,90-1,07; p=0,65).¹⁹

Wśród drugorzędowych punktów końcowych częstość występowania niewydolności serca była istotnie większa w grupie amlodypiny w porównaniu z grupą chlorotalidonu (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52], p<0,001). Jednakże nie obserwowano istotnej różnicy w śmiertelności ogólnej między pacjentami leczonymi amlodypiną a chorymi otrzymującymi chlorotalidon (RR 0,96, 95% CI [0,89-1,02], p=0,20).<sup data-drug="Asbima" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wśród drugorzędowych punktów końcowych częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była istotnie większa w grupie amlodypiny w porównaniu z grupą chlorotalidonu (10,2% w porównaniu z 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p20

Właściwości farmakodynamiczne walsartanu

Walsartan, drugi składnik aktywny preparatu Asbima, jest doustnym, silnym i specyficznym antagonistą receptora angiotensyny II. Działa wybiórczo na podtyp receptora AT1, który odpowiada za znane działania angiotensyny II.²¹

Mechanizm działania walsartanu

Blokowanie receptora AT1 przez walsartan powoduje zwiększenie stężenia angiotensyny II w osoczu, co może stymulować niezablokowany receptor AT2. Efekt ten prawdopodobnie równoważy wpływ na receptor AT1. Walsartan nie wykazuje żadnej aktywności jako agonista receptora AT1 i ma około 20 000 razy większe powinowactwo do receptora AT1 niż do receptora AT2.²²

W przeciwieństwie do niektórych innych leków przeciwnadciśnieniowych, walsartan nie hamuje konwertazy angiotensyny (ACE, kininaza II), enzymu przekształcającego angiotensynę I w angiotensynę II i rozkładającego bradykininę. Ze względu na brak wpływu na ACE i brak oddziaływania na stężenie bradykininy i substancji P, antagoniści receptora angiotensyny II, w tym walsartan, rzadziej powodują występowanie kaszlu niż inhibitory ACE.²³

W badaniach klinicznych, w których walsartan porównywano z inhibitorem ACE, częstość występowania suchego kaszlu była istotnie mniejsza u pacjentów leczonych walsartanem (2,6%) niż u osób otrzymujących inhibitor ACE (7,9%, p<0,05). W innym badaniu obejmującym pacjentów, u których wcześniej podczas stosowania inhibitora ACE wystąpił kaszel, objawy te pojawiły się u 19,5% badanych otrzymujących walsartan i u 19,0% pacjentów leczonych tiazydowym lekiem moczopędnym, w porównaniu z 68,5% osób przyjmujących inhibitor ACE (p<0,05).<sup data-drug="Asbima" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach klinicznych, w których walsartan porównywano z inhibitorem ACE, występowanie suchego kaszlu było istotnie (p <0,05) rzadsze u pacjentów leczonych walsartanem niż u osób leczonych inhibitorem ACE (odpowiednio 2,6% do 7,9%). W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z suchym kaszlem podczas leczenia inhibitorem ACE w wywiadzie, u 19,5% badanych otrzymujących walsartan i 19,0% pacjentów otrzymujących tiazydowy lek moczopędny wystąpił kaszel, w porównaniu z 68,5% pacjentów leczonych inhibitorem ACE (p 24

Walsartan nie wchodzi w interakcje z innymi receptorami hormonalnymi ani kanałami jonowymi istotnymi dla regulacji układu krążenia.²⁵

Efekty farmakodynamiczne walsartanu

Podanie walsartanu pacjentom z nadciśnieniem prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego bez wpływu na częstość akcji serca. U większości pacjentów po podaniu pojedynczej dawki doustnej działanie przeciwnadciśnieniowe rozpoczyna się w ciągu 2 godzin, a maksymalne obniżenie ciśnienia występuje w ciągu 4-6 godzin. Efekt hipotensyjny utrzymuje się przez 24 godziny od podania.²⁶

Podczas wielokrotnego podawania walsartanu maksymalne obniżenie ciśnienia dla danej dawki jest zwykle osiągane w ciągu 2-4 tygodni i utrzymuje się w trakcie długotrwałego leczenia. Co ważne, nagłe odstawienie walsartanu nie prowadzi do nadciśnienia z odbicia ani innych niekorzystnych efektów klinicznych.²⁷

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron

Dotychczasowe badania kliniczne dostarczyły ważnych informacji na temat jednoczesnego stosowania różnych leków blokujących układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAA). Dwa duże randomizowane badania – ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) – oceniały skuteczność i bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II (AIIRA).²⁸

Badanie ONTARGET przeprowadzono z udziałem pacjentów obciążonych wywiadem chorób sercowo-naczyniowych lub chorób naczyń mózgowych, lub cukrzycą typu 2 z potwierdzonymi uszkodzeniami narządowymi. Badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.²⁹

Wyniki tych badań nie wykazały istotnych korzyści w zakresie parametrów nerkowych ani wpływu na chorobowość i śmiertelność sercowo-naczyniową podczas stosowania terapii skojarzonej inhibitorem ACE i antagonistą receptora angiotensyny II. Jednocześnie zaobserwowano zwiększone ryzyko występowania następujących działań niepożądanych:

• Hiperkaliemia (podwyższone stężenie potasu we krwi)
• Ostre uszkodzenie nerek
• Niedociśnienie tętnicze³⁰

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych różnych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają zastosowanie również do innych leków z tych grup. Dlatego też nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II u pacjentów z nefropatią cukrzycową.³¹

Kolejne badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu (bezpośredniego inhibitora reniny) do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie to przerwano przedwcześnie z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych, w tym:

• Zwiększonej częstości występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych (zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu)
• Hiperkaliemii
• Niedociśnienia
• Niewydolności nerek³²

Wyniki powyższych badań wskazują na potrzebę ostrożnego stosowania leków wpływających na układ RAA oraz unikania jednoczesnego podawania kilku leków blokujących ten układ.